Visão geral de hemostasia

Hemostasia, cessação da hemorragia de um vaso sanguíneo lesado, requer atividade combinada

de fatores vasculares, plaquetas e plasma. Os mecanismos reguladores equilibram a tendência à formação
de coágulos. As anormalidades hemostáticas podem causar hemorragia excessiva ou trombose.

Fatores vasculares

Fatores vasculares reduzem a perda sanguínea por causa de trauma ao longo da vasoconstrição
local (uma reação imediata à lesão) e compressão dos vasos lesionados pelo extravasamento do sangue
nos tecidos circundantes. A lesão da parede do vaso dispara a fixação e a ativação das plaquetas, bem
como a produção de fibrina; as plaquetas e a fibrina se combinam para formar o coágulo.

Fatores plaquetários

Vários mecanismos, incluindo o óxido nítrico da célula endotelial e a prostaciclina, promovem a

fluidez do sangue, evitando a estase plaquetária e dilatando os vasos sanguíneos intactos. Esses
mediadores não são mais produzidos quando o endotélio vascular se rompe. Sob essas condições, as
plaquetas se aderem à camada íntima lesada e os agregados se formam. A adesão inicial das plaquetas é
feita pelo fator de von Willebrand (FVW), previamente secretado pelas células endoteliais no subendotélio.
O FVW liga-se aos receptores na superfície da membrana da plaqueta (glico-proteína Ib/IX). As plaquetas
ancoradas na parede do vaso submetem-se à ativação. Durante a ativação, as plaquetas liberam
mediadores dos grânulos armazenados, incluindo difosfato de adenosina (ADP).

Outras alterações bioquímicas resultantes da ativação incluem hidrólise da membrana dos

fosfolipídios, inibição da adenilato ciclase, mobilização do cálcio intracelular e fosforilação das proteínas
intracelulares. O ácido araquidônico é convertido em tromboxano A 2; essa reação requer ciclo-oxigenase e
é inibida irreversivelmente por ácido acetilsalicílico e reversivelmente por muitos AINE. ADP, tromboxano
A2 e outros mediadores atraem plaquetas adicionais ao endotélio lesado (agregação de plaquetas) e as
ativam. Outro receptor é agregado à membrana da superfície da plaqueta proveniente de glicoproteínas IIb
e IIIa. O fibrinogênio liga-se ao complexo glicoproteína IIb/IIIa das plaquetas adjacentes, conectando-as.

As plaquetas fornecem superfícies para agregação e ativação dos complexos de coagu-lação e

geração de trombina. A trombina converte o fibrinogênio em fibrina. Os filamentos de fibrina ligam-se às
plaquetas agregadas para ajudar a manter seguro o tampão hemostático de fibrina-plaqueta.

Fatores do plasma

Os fatores de coagulação do plasma interagem na produção de trombina, que converte o

fibrinogênio em fibrina. Irradiando-se do tampão hemostático e ancorando-o, a fibrina fortalece o coágulo.

Na via intrínseca, fator XII, cininogênio de alto peso molecular, pré-calicreína e fator XI ativado
(fator XIa) produzem o fator IXa advindo do fator IX. O fator IXa se combina, então, ao fator VIIIa e ao
fosfolipídio procoagulante (presente na superfície das plaquetas ativadas e células dos tecidos) para
formar um complexo que ativa o fator X. Na via extrínseca, o fator VIIa e o fator tecidual (FT) ativam
diretamente o fator X (o fator VIIa/complexo do fator tecidual também ativa o fator IX— Vias de coagulação
do sangue. e Componentes das reações da coagulação sanguínea).
Vias de coagulação do sangue.

A ativação da via intrínseca ou extrínseca ativa a via comum, resultando na formação de coágulo
de fibrina. Três passos estão envolvidos na ativação da via comum:

 O ativador de protrombina é produzido na superfície de plaquetas e células ativadas dos tecidos. O

ativador consiste em um complexo de enzimas fator Xa, e dois cofatores, fator Va e fosfolipídio
procoagulante.
 O ativador de protrombina cliva a protrombina em trombina e outro fragmento.
 A trombina induz a geração de polímeros de fibrina advindos do fibrinogênio. A trombina também
ativa o fator XIII, uma enzima que catalisa a formação de ligações mais fortes entre as moléculas
da fibrina, bem como os fatores ativadores VIII e XI.

Os íons de cálcio são necessários na maioria das reações geradoras da trombina (agentes
quelantes do cálcio [p. ex., citrato, ácido etilenodiaminotetracético] são utilizados in vitro como
anticoagulantes). Fatores de coagulação vitamina K-dependentes (fatores II, VII, IX e X), em geral, não
podem se ligar normalmente às superfícies dos fosfolipídios por meio das pontes do cálcio ou atuar na
coagulação sanguínea quando os fatores são sintetizados na ausência de vitamina K.

Embora as vias de coagulação descritas anteriormente sejam úteis para o entendimento de

mecanismos e avaliação laboratorial dos distúrbios de coagulação, a coagulação in vivo se dá
predominantemente pela via extrínseca. Pessoas com deficiências hereditárias do fator XII, cininogênio de
alto peso molecular ou pré-calicreína não apresentam anormalidades hemorrágicas. Pessoas com
deficiências hereditárias do fator XI manifestam distúrbio hemorrágico leve a moderado. In vivo, o fator XI
(um fator de via intrínseca) é ativado quando pequena quantidade de trombina é gerada. O fator IX pode
ser ativado pelos fatores XIa e VIIa/complexos do fator tecidual.

O início, in vivo, da via extrínseca ocorre diretamente quando a lesão nos vasos sanguíneos
coloca o sangue em contato com o fator tecidual nas membranas das células dentro e ao redor das
paredes dos vasos. Esse contato com o fator tecidual gera complexos de fator VIIa/tecidual que ativam os
fatores X e fator IX. O fator IXa, combinado com o seu cofator, o fator VIIIa, gera na superfície da
membrana fosfolipídica o fator adicional Xa. A ativação do fator X, por ambas as vias, é necessária para
hemostasia normal. Essa necessidade por fatores VIII e IX explica por que a hemofilia tipo A (deficiência
do fator VIII) ou tipo B (deficiência do fator IX) resulta em sangramento apesar da coagulação pela via
extrínseca iniciada pelo fator VIIa/complexos do fator tecidual.
Mecanismos reguladores

Muitos mecanismos inibidores evitam as reações da coagulação ativada advindas de ampliação

descontrolada, causando trombose local extensa ou coagulação intravascular disseminada (CID). Esses
mecanismos incluem

 Inativação das enzimas pró-coagulantes

 Fibrinólise
 Depuração hepática dos fatores de coagulação ativados

Inativação dos fatores de coagulação

Inibidores da protease no plasma (antitrombina, inibidor da via do fator tecidual, α2-

macroglobulina, cofator II da heparina) inativam as enzimas da coagulação. A antitrombina inibe trombina,
fator Xa, fator XIa e fator IXa.

Duas proteínas vitamina K-dependentes, as proteínas C e S livres, formam um complexo que

desativa os fatores VIIIa e Va por proteólise. A trombina, quando se liga a um receptor das células
endoteliais (trombomodulina), ativa a proteína C. A proteína C ativada combina-se com a proteína S livre e
fosfolipídios como cofatores para proceder à proteólise dos fatores VIIIa e Va.

Além dos inativadores intrínsecos, há alguns medicamentos anticoagulantes que potencializam a

inativação dos fatores de coagulação ( Anticoagulantes e seus locais de ação.).

A heparina aumenta a atividade da antitrombina. A varfarina é antagonista da vitamina K. Ela inibe

a regeneração da forma ativa da vitamina K e, portanto, inibe a geração das formas funcionais dos fatores
de coagulação II, VII, IX e X dependentes de vitamina K. A heparina não fracionada (HNF) e as heparinas
de baixo peso molecular (HBPM) aumentam a atividade da antitrombina e inativam os fatores IIa
(trombina) e Xa. As heparinas de baixo peso molecular incluem a enoxaparina, a dalteparina e a
tinzaparina. Fondaparinux é uma molécula pequena sintética que contém a parte essencial do
pentassacárido da estrutura da heparina que intensifica a inativação da antitrombina do fator Xa (mas não
IIa). Inibidores parentéricos diretos da trombina incluem a argatrobana e lepirudina. Os anticoagulantes
orais mais recentes são os inibidores orais diretos da trombina (dabigatrana) e inibidores orais diretos do
fator Xa (apixabana, rivaroxabana e edoxabana). O uso desses medicamentos, incluindo riscos, benefícios
e agentes de reversão, são discutidos nas seções do Manual sobre fibrilação atrial, trombose venosa
profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP).

Anticoagulantes e seus locais de ação.

HBPM = heparina de baixo peso molecular; FT = fator tecidual; HNF = heparina não fracionada.
Fibrinólise

A deposição e lise da fibrina devem ser equilibradas para manter temporariamente, e então
remover, a vedação hemostática durante o reparo da parede de um vaso lesionado. O sistema fibrinolítico
dissolve a fibrina por meio da plasmina, uma enzima proteolítica. A fibrinólise é ativada pelos ativadores de
plasminogênio liberados pelas células endoteliais vasculares. Os ativadores de plasminogênio e o
plasminogênio do plasma se ligam à fibrina e os ativadores de plasminogênio catalisam a clivagem do
plasminogênio, criando a plasmina (Via fibrinolítica.). A plasmina gera produtos solúveis da degradação da
fibrina que são removidos para a circulação.

Via fibrinolítica.
Deposição de fibrina e fibrinólise devem ser equilibradas durante o reparo de parede do vaso
sanguíneo lesionado. Células endoteliais vasculares lesionadas liberam ativadores de plasminogênio
(ativador do plasminogênio tecidual, uroquinase), ativando a fibrinólise. Ativadores de plasminogênio
clivam plasminogênio em plasmina, que dissolve coágulos. A fibrinólise é controlada pelos inibidores do
ativador de plasminogênio (PAI; p. ex., PAI-1) e inibidores da plasmina (p. ex., α2-antiplasmina).

Há vários ativadores de plasminogênio:

 Ativador do plasminogênio tecidual (tPA, tissue plaminogen activator), advindo das células
endoteliais, é um ativador inferior quando livre em solução, mas um ativador muito eficiente quando
acoplado à fibrina em proximidade com o plasminogênio.
 A uroquinase existe em forma de cadeias simples e dupla com diferentes propriedades funcionais.
A uroquinase de cadeia simples não consegue ativar o plasminogênio livre, mas, como o tPA,
consegue ativar imediatamente o plasminogênio ligado à fibrina. Uma concentração traço de
plasmina cliva a cadeia simples de uroquinase em cadeia dupla, a qual ativa o plasminogênio em
solução, assim como o plasminogênio ligado à fibrina. As células epiteliais, que revestem
passagens excretoras (p. ex., túbulos renais, ductos mamários), secretam uroquinase, que é o
ativador fisiológico da fibrinólise nesses canais.
 Estreptoquinase, um produto bacteriano normalmente não encontrado no corpo, consiste em outro
potente ativador de plasminogênio.

Estreptoquinase, uroquinase e tPA recombinante (alteplase) têm sido utilizados terapeuticamente

para induzir fibrinólise em pacientes com distúrbios trombóticos agudos.

Regulação da fibrinólise

A fibrinólise, por si só, é regulada por inibidores do ativador de plasminogênio (PAI, plasminogen
activator inhibitors) e inibidores da plasmina que desaceleram a fibrinólise. O inibidor do ativador de
plasminogênio-1 (PAI-1), o mais importante, desativa o tPA e a uroquinase e é liberado pelas células
endoteliais vasculares e plaquetas ativadas. O inibidor primário de plasmina é a alfa2-antiplasmina, que
desativa rapidamente qualquer plasmina livre que escapa dos coágulos. Algumas alfa2-antiplasminas
também se unem por ligação cruzada aos polímeros da fibrina pela ação do fator XIIIa durante a
coagulação. Essa ligação cruzada pode impedir a atividade excessiva da plasmina dentro dos coágulos.

tPA e uroquinase são rapidamente eliminados pelo fígado, que é outro mecanismo para impedir a
fibrinólise excessiva.

Componentes das reações da coagulação sanguínea

Nome ou número do fator Sinônimo Propósito
Fatores do plasma
I Fibrinogênio Precursor de fibrina
Precursor de trombina, que converte fibrinogênio em
fibrina; ativa os fatores V, VIII, XI e XIII; liga a
II Protrombina trombomodulina à proteína C ativada.

É vitamina K-dependente.
É ativada para o fator Va, um cofator do fator enzimático
Xa em um complexo de fator Xa/Va/fosfolipídio, que cliva
protrombina para trombina.
V Pró-acelerina
Está presente nos grânulos alfa das plaquetas.

O fator Va é inativado pela proteína C ativada em

complexo com a proteína S livre.

Sangramento excessivo

Hemorragia excessiva ou incomum pode ser indicada por vários sinais e sintomas. Os pacientes
podem apresentar hemorragias nasais inexplicáveis (epistaxe), perda de sangue menstrual excessiva ou
prolongada (menorragia) ou hemorragia prolongada após cortes pequenos, escovação dos dentes ou
passagem de fio dental ou trauma. Outros pacientes podem ter lesões na pele, incluindo petéquias
(pequenas hemorragias intradérmicas ou das mucosas), púrpura (áreas de mucosas ou hemorragia na
pele maiores que as petéquias), equimoses (hematomas) ou telangiectasias (pequenos vasos dilatados
visíveis em pele ou mucosa). Alguns pacientes muito enfermos podem, de repente, sangrar por perfuração
vascular ou lesões na pele e têm hemorragia grave nesses locais ou no trato GI ou GU. Em alguns
pacientes, o primeiro sinal é uma anormalidade no teste laboratorial sugerindo a suscetibilidade de
hemorragia excessiva, que é encontrada acidentalmente.

Etiologia

A hemorragia excessiva pode resultar de vários mecanismos ( Algumas causas de hemorragia

excessiva), incluindo:

 Distúrbios das plaquetas

 Distúrbios de coagulação
 Defeitos nos vasos sanguíneos

Os distúrbios nas plaquetas podem envolver número anormal de plaquetas (tipicamente poucas
plaquetas, embora contagem excessivamente elevada possa ser associada à trombose ou à hemorragia
excessiva), função deficiente das plaquetas ou ambos. Os distúrbios de coagulação podem ser adquiridos
ou ser hereditários.

No geral, as causas mais comuns de hemorragia incluem

 Trombocitopenia grave
 Anticoagulação excessiva, como com varfarina ou heparina
 Doença hepática (produção inadequada de fatores de coagulação)
Avaliação

História

História da doença atual deve determinar locais da hemorragia, quantidade, duração e relação
com quaisquer possíveis eventos precipitantes.

Revisão dos sistemas deve abordar especificamente sobre a hemorragia em locais específicos
em vez de espontâneos (p. ex., pacientes que se queixam de facilidade de hematomas devem ser
questionados sobre frequentes hemorragias nasais, sangramento da gengiva ao escovar os dentes,
melena, hemoptise, sangue nas fezes ou urina). Deve-se perguntar ao paciente sobre sintomas de causas
possíveis, incluindo dor abdominal e diarreia (distúrbio GI); dor articular (distúrbios do tecido conjuntivo) e
amenorreia e enjoo matinal (gestação).

História clínica anterior deve abordar as doenças sistêmicas associadas às deficiências

plaquetárias ou de coagulação, particularmente

 Infecção grave, câncer, cirrose, infecção pelo HIV, gestação, LES ou uremia
 História de hemorragia anterior excessiva ou incomum ou transfusões
 História familiar de distúrbios hemorrágicos

O histórico de medicamentos deve ser revisto, sobretudo o uso de heparina, varfarina, inibidores orais
mais recentes da trombina ou do fator Xa, ácido acetilsalicílico e AINEs. Pacientes que tomam varfarina
também devem ser indagados sobre a ingestão de medicamentos e alimentos (incluindo suplementos e
fitoterápicos) que diminuem o metabolismo da varfarina e, assim, aumentam seu efeito anticoagulante.

Algumas causas de hemorragia excessiva

Categoria Exemplos
Distúrbios plaquetários
Produção inadequada (p. ex., leucemias, anemia aplásica e algumas
síndromes mieloplásicas)

Sequestro esplênico (p. ex., cirrose com esplenomegalia congestiva)

Número de plaquetas
diminuído (distúrbio Aumento da destruição ou consumo das plaquetas (p. ex., na trombocitopenia
quantitativo) imune [ITP], CID, púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome hemolítico-
urêmica, sepsia e infecção por HIV)

Destruição induzida por medicamentos (p. ex., por heparina, quinidina, quinino,
sulfonamidas, sulfonilureias ou rifampina)
Número de plaquetas
aumentado (distúrbio Trombocitemia essencial (trombose pode ser mais comum do que hemorragia)
quantitativo)
Doença de von Willebrand (adesão inadequada de plaquetas mediadas por
FVW)
Função inadequada das
plaquetas (distúrbio Disfunção induzida por fármacos (p. ex., por ácido acetilsalicílico ou AINE)
qualitativo)
Distúrbios sistêmicos (uremia; ocasionalmente, síndromes mieloproliferativas
ou mielodisplásicas, mieloma múltiplo)
Distúrbios de coagulação
Adquirida Deficiência de vitamina K

Doença hepática

Anticoagulação com varfarina, heparina ou os inibidores orais diretos da

trombina ou do fator Xa
Categoria Exemplos

CID
Hemofilia A (deficiência do fator VIII)
Hereditários
Hemofilia B (deficiência do fator IX)
Doenças vasculares
Deficiência de vitamina C
Adquirida
Vasculite associada à imunoglobulina A
Distúrbios do tecido conjuntivo (p. ex., síndrome de Ehlers-Danlos,
osteogenese imperfeita, síndrome de Marfan)
Hereditários
Telangiectasia hemorrágica hereditária
CID = coagulação intravascular disseminada; FVW = fator de von Willebrand.

Exame físico

Sinais vitais e aparência geral podem indicar hipovolemia (taquicardia, hipotensão, palidez,
diaforese) ou infecção (febre, taquicardia, hipotensão com sepsia).

São examinadas a pele e a membrana mucosa (nariz, boca, vagina) para petéquias, púrpura e
telangiectasias. A hemorragia no trato GI frequentemente pode ser identificada por exame retal digital.
Sinais de hemorragia em tecidos mais profundos podem incluir sensibilidade durante movimento e edema
local, hematomas musculares e, no caso de hemorragia intracraniana, confusão, torcicolo, anormalidades
neurológicas focais ou combinação desses sintomas.

Achados característicos de abuso de álcool ou doença hepática são ascites, esplenomegalia

(secundária à hipertensão portal) e icterícia.

Bandeiras vermelhas

Os achados a seguir são particularmente preocupantes:

 Sinais de hipovolemia ou choque hemorrágico

 Gestação ou parto recente
 Sinais de infecção ou sepsia

Interpretação dos achados

Hemorragia em um paciente que toma varfarina é especialmente provável se houve aumento

recente da dose ou adição de um medicamento ou alimento que pode interferir na inativação da varfarina.
Telangiectasia na face, lábios, mucosa oral ou nasal e pontas dos dedos dos pés e das mãos em paciente
com histórico familiar positivo para hemorragia excessiva, provavelmente é indicação de telangiectasia
hemorrágica hereditária.

Hemorragia de locais superficiais, incluindo pele e membrana mucosa, sugere defeito quantitativo
ou qualitativo nas plaquetas ou defeito nos vasos sanguíneos (p. ex., amiloidose).

Hemorragia advinda dos tecidos profundos (p. ex., hemartroses, hematomas musculares,
hemorragia retroperitoneal) sugere defeito na coagulação (coagulopatia).

História familiar de hemorragia excessiva sugere coagulopatia hereditária (p. ex., hemofilia),
disfunção qualitativa nas plaquetas, tipo de doença de von Willebrand (DVW) ou telangiectasia
hemorrágica hereditária. Ausência de histórico familiar conhecida, entretanto, não exclui distúrbio
hereditário de hemostasia.

Hemorragia em paciente grávida ou que teve parto recente, que esteja em choque ou que tenha
séria infecção sugere CID.
 Diarreia hemorrágica e trombocitopenia em paciente com febre e sintomas GI sugerem síndrome
hemolítica-urêmica (SHU), que frequentemente está associada à infecção por Escherichia coli O157:H7
(ou outro tipo que produz toxina semelhante a Shiga do E. coli).

Em crianças, um rash púrpurico e palpável nas superfícies extensoras das extremidades sugere
vasculite associada a imunoglobulina A, particularmente se acompanhado por febre, poliartralgia ou
sintomas GI.

Pacientes com conhecido abuso de álcool ou doença hepática podem ter coagulopatia,
esplenomegalia ou trombocitopenia.

Em pacientes com histórico de abuso de medicamentos intravenosos ou possível exposição

sexual, infecção por HIV deve ser considerada.

Exames

Muitos pacientes requerem avaliação laboratorial ( Exames laboratoriais para hemostasia por fase). Os
testes iniciais são

 Hemograma com contagem de plaquetas

 Esfregaço sanguíneo periférico
 Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (TTP)

Os testes de triagem avaliam os componentes da hemostasia, incluindo o número de plaquetas

circulantes e as vias de coagulação do plasma. Os testes mais comuns para distúrbios hemorrágicos são
de contagem de plaquetas, PT e PTT. Se os resultados forem anormais, um teste específico pode
geralmente apontar a deficiência. A determinação do nível dos produtos de degradação da fibrina mede a
ativação, in vivo, da fibrinólise (normalmente secundária à coagulação excessiva da CID).

O tempo de protrombina (PT) faz triagem para anormalidades nas vias de coagulação
extrínsecas e comuns (fatores plasmáticos VII, X, V, protrombina e fibrinogênio). É descrito como a INR,
que reflete a proporção entre o PT do paciente e o valor de controle do laboratório; a INR corrige as
diferenças dos reagentes entre os diferentes laboratórios. Em razão da grande variação dos reagentes
comerciais e instrumentos, cada laboratório deve determinar sua própria faixa normal de PT e PTT; faixa
normal típica para PT está entre 10 e 13 s. INR > 1,5 ou TP ≥ 3 s acima do valor de controle normal do
laboratório é geralmente anormal e requer avaliação adicional. A INR é valiosa na triagem de coagulação
em várias condições adquiridas (p. ex., deficiência de vitamina K, doença hepática, CID). É também
utilizada para monitorar a terapia com o antagonista da vitamina K oral, a varfarina.

O tempo de tromboplastina parcial (PTT) faz uma varredura do plasma em busca de

anormalidades em fatores das vias intrínsecas e comuns (pré-calicreína; cininogênio de alto peso
molecular; fatores XII, XI, IX, VIII, X e V; protrombina; fibrinogênio). O PTT testa para deficiências de todos
os fatores de coagulação, exceto do fator VII (medido pelo PT) e do fator XIII. A variação normal de 28 a
34 s é típica. O resultado normal indica que pelo menos 30% de todos os fatores de coagulação na via
estão no plasma. A heparina prolonga o PTT, que é normalmente utilizado para monitorar a terapia com
heparina. Os inibidores que prolongam o PTT incluem autoanticorpo contra o fator VIII ( Hemofilia e
Distúrbios de coagulação causados por anticoagulantes circulantes) e anticorpos contra os complexos
fosfolipídios-proteína (anticoagulante do lúpus — Visão geral dos distúrbios trombóticos e Distúrbios de
coagulação causados por anticoagulantes circulantes).

Prolongação do PT ou PTT pode refletir

 Deficiência do fator de coagulação

 Presença de um inibidor de um componente da via de coagulação (incluindo a presença na
circulação de um inibidor direto da trombina ou do fator Xa)

O PT e o PTT não se prolongam até que um ou mais dos fatores de coagulação testados estejam
deficientes em cerca de 70%. Para determinar se o prolongamento reflete um ou mais fatores de
coagulação ou a presença de um inibidor, o teste é repetido após a mistura do plasma do paciente com
plasma normal na proporção de 1:1. Como essa mistura contém pelo menos 50% dos níveis normais de
todos os fatores de coagulação, a insuficiência quase completamente da mistura para corrigir o
prolongamento sugere a presença de um inibidor no plasma do paciente.

A utilização do tempo de sangramento como teste de triagem é de confiabilidade duvidosa.

Resultados normais dos testes iniciais excluem muitos distúrbios hemorrágicos. As principais
exceções são DVW e talangiectasia hemorrágica hereditária. DVW é uma entidade comum cuja deficiência
associada do fator VIII é, em geral, insuficiente para prolongar o PTT. Pacientes com resultados de testes
iniciais normais, junto com sinais ou sintomas de hemorragia e histórico familiar positiva, devem ser
testados para DVW medindo-se antígeno do FVW, atividade de cofator da ristocetina (um teste indireto
para grandes multímeros FVW), padrão multímero do FVW e níveis do fator VIII.

Exames laboratoriais para hemostasia por fase

Exame Propósito
Formação de tampões iniciais de plaquetas
Contagem de
Quantifica o número de plaquetas
plaquetas
Avalia a adequação da resposta plaquetária ao estímulo fisiológico ativador de plaquetas
(p. ex., colágeno, adenosina difosfato, ácido araquidônico)
Agregação de
plaquetas
Detecta padrões anormais em distúrbios funcionais das plaquetas hereditários ou
adquiridos
Antígeno do FVW Medidas de concentração total de proteínas plasmáticas FVW
Composição em
Avalia a distribuição dos multímeros do FVW no plasma (p. ex., grandes multímeros estão
multímeros do
faltando nas variantes de tipo 2 da DVW)
FVW
Aglutinação de Faz a triagem para grandes multímeros do FVW no plasma rico em plaquetas do paciente
ristocetina (obtidos, com frequência, como parte da rotina da avaliação laboratorial para DVW)
Atividade do
Quantifica os grandes multímeros do FVW no plasma do paciente usando plaquetas para
cofator de
testes de formalina fixa
ristocetina
Formação de fibrina
Faz a triagem dos fatores das vias extrínseca e comum (fatores VII, X, V; protrombina e
TP
fibrinogênio)
Faz a triagem dos fatores das vias intrínseca e mede a concentração total plasmática de
TTP proteína VWF comum (pré-calicreína; cininogênio de alto peso molecular; fatores XII, XI,
IX, VIII, X e V; protrombina e fibrinogênio)
Ensaios
funcionais
Determina a atividade do fator coagulante específico testado como uma percentagem do
específicos para
normal
os fatores de
coagulação
Avalia a última etapa da coagulação (clivagem da trombina do fibrinogênio em fibrina)
Tempo de
trombina É prolongado pela ativação de antitrombina induzida por heparina e em condições que
resultam em anormalidades qualitativas de fibrinogênio ou hipofibrinogenemia
Se normal e com tempo de trombina prolongado, fornece a evidência presuntiva de que a
amostra do plasma contém heparina (p. ex., heparina residual após circulação
Tempo de
extracorpórea ou se a amostra sanguínea foi retirada de um acesso IV mantido pérvio
reptilase
com soluções de heparina) porque o tempo de reptilase não é afetado pela ativação da
antitrombina induzida por heparina
Nível de Quantifica o fibrinogênio do plasma, que é aumentado em reações de fase aguda e
fibrinogênio diminuído em doenças hepáticas e CID graves
Fibrinólise
Estabilidade do A lise dos coágulos ocorre em solução salina se a atividade fibrinolítica é excessiva ou
coágulo durando em 5M de ureia se o fator XIII é deficiente
24 h de incubação
em solução salina
Exame Propósito

e em5M de ureia Deve ser feita em pacientes com ferimento com cicatrização deficiente ou abortos
frequentes
Atividade do Quantifica o plasminogênio plasmático, que está diminuído em pacientes com
plasminogênio tromboembolismo venoso congênito de início precoce (raro)
AlphaAlfa2- Quantifica o nível de plasma desse inibidor de fibrinólise, que é reduzido em pacientes
antiplasmina com sangramento excessivo resultante de aumento de fibrinólise (raro)
Faz a triagem para CID
Produtos de
degradação do Níveis diminuídos quando a plasmina já agiu no fibrinogênio ou na fibrina in vivo (p. ex.,
fibrinogênio e na CID)
fibrina séricos
Substituído pela análise do d-dímero do plasma
É medido tanto com o teste de aglutinação em látex com anticorpo monoclonal ou por
meio de ELISA

Valores altos indicam que a trombina foi gerada in vivo com generação resultante da
fibrina, ativação da enzima de ligação cruzada, fator XIII e fibrinólise secundária
d-dímero
plasmático Tem a vantagem prática de poder ser feito em citrato-plasma e, assim, ao contrário do
teste de produtos da degradação da fibrina sérica, não requer coagulação sanguínea em
um tubo especial para preparar soro livre de fibrogênio residual

É útil no diagnóstico da CID e trombose in vivo (p. ex., trombose venosa profunda,
embolia pulmonar), especialmente a versão ELISA sensível
ADP = adenosina difosfato; CID = coagulação intravascular disseminada, ELISA = ensaio imunoenzimático;
DVW = doença de von Willebrand; FVW = fator de von Willebrand.

Se houver trombocitopenia, o esfregaço sanguíneo periférico quase sempre sugere a causa (

Achados no sangue periférico em distúrbios trombocitopênicos). Se o esfregaço estiver normal, os
pacientes devem ser testados para infecção por HIV. Se o resultado do teste de HIV for negativo, se não
houver gestação e se o paciente não estiver tomando medicamento que ocasione destruição das
plaquetas, então existe a probabilidade de púrpura trombocitopênica idiopática. Se houver sinais de
hemólise (eritrócitos fragmentados no esfregaço, diminuição do nível de Hb), suspeita-se de TTP ou
síndrome urêmica hemolítica HUS, embora, às vezes, outros distúrbios hemolíticos possam causar esses
achados. SHU ocorre em pacientes com colite hemorrágica. O teste de Coombs é negativo na TTP e SHU.
Se hemograma e esfregaço sanguíneo periférico demonstrarem outras citopenias ou leucócitos anormais,
anormalidade hematológica, que afeta múltiplos tipos de células, é suspeitada, e aspiração e biópsia da
medula são necessárias para o diagnóstico.

PTT prolongado com plaquetas e PT normais sugere hemofilia A ou B. Testes de fatores VIII e
IX são indicados. Inibidores que especificamente prolongam o TTP incluem autoanticorpo contra o fator
VIII e anticorpos contra complexos fosfolipídios-proteína (lúpus anticoagulante). Os médicos suspeitam
desses inibidores quando TTP prolongado não é corrigido após mistura com plasma normal de 1:1.

TP prolongado com plaquetas e PTT normais sugere deficiência do fator VII. Deficiência
congênita do fator VII é rara; contudo, a meia-vida curta do fator VII no plasma acarreta diminuição do fator
VII para níveis baixos mais rapidamente do que outros fatores de coagulação vitamina K-dependentes em
pacientes que começam a receber varfina ou com doença hepática incipiente.

PT e PTT prolongados com trombocitopenia sugerem CID, especialmente em associação a

complicações obstétricas, sepse, câncer ou choque. A confirmação é feita encontrando-se níveis elevados
do dímero d (ou produtos de degradação da fibrina) e reduzindo-se os níveis de fibrinogênios no plasma no
teste em série.

TP ou TTP prolongados com contagem normal de plaquetas ocorre com doença hepática,
deficiência de vitamina K ou durante anticoagulação com varfarina, heparina não fracionada ou os
inibidores orais mais recentes da trombina ou do fator Xa. Suspeita-se de doença hepática com base na
história e confirma-se quando se acha elevação de aminotransferases séricas e bilirrubina; recomenda-se
teste para hepatite.

Testes de imagem normalmente são pedidos para detectar hemorragia oculta em pacientes com
distúrbios hemorrágicos. Por exemplo, deve-se realizar TC da cabeça em pacientes com cefaleia grave,
ferimentos na cabeça ou comprometimento da consciência. TC abdominal é necessária em pacientes com
dor abdominal ou outros resultados compatíveis com hemorragia intra ou retroperitoneal.

Tratamento

 Tratar a doença subjacente

O tratamento é direcionado para a doença subjacente e qualquer hipovolemia. Para tratamento

imediato de hemorragia decorrente de coagulopatia que ainda não tenha sido diagnosticada, deve-se
infundir plasma fresco congelado, que contém todos os fatores de coagulação, até a avaliação definitiva.

Pontos-chave

 Deve-se suspeitar de CID em pacientes com sepsia, choque ou complicações de gestação ou

parto.
 Disfunção plaquetária leve causada por ácido acetilsalicílico ou AINEs é comun.
 Hematomas fáceis sem outras manifestações clínicas e exame laboratorial normal são
provavelmente benignos.

Visão geral das disfunções plaquetárias

As plaquetas são fragmentos de células que funcionam no sistema de coagulação. A

trombopoietina ajuda a controlar o número de plaquetas circulantes estimulando a medula óssea a produzir
megacariócitos que, por sua vez, liberam plaquetas de seu citoplasma. A trombopoietina é produzida no
fígado em uma velocidade constante e seu nível na circulação é determinado pela extensão da eliminação
das plaquetas circulantes e, possivelmente, pelos megacariócitos na medula óssea. As plaquetas circulam
por 7 a 10 dias. Cerca de um terço das plaquetas é sempre sequestrado transitoriamente pelo baço.

A contagem de plaquetas é, em geral, 140.000 a 440.000/μl. No entanto, a contagem pode variar

levemente de acordo com a fase do ciclo menstrual, podendo reduzir durante a gestação (trombocitopenia
gestacional) e aumentar em resposta às citocinas inflamatórias (trombocitose secundária ou reativa). Com
o tempo, as plaquetas são destruídas pela apoptose, um processo independente do baço.

Distúrbios das plaquetas incluem

 Aumento anormal nas plaquetas (trombocitemia e trombocitose reativa)

 Diminuição nas plaquetas (trombocitopenia)
 Disfunção plaquetária

Qualquer dessas condições, mesmo com aumento de plaquetas, pode causar formação
defeituosa dos tampões hemostáticos e sangramento.

O risco de sangramento é inversamente proporcional à contagem e à função das plaquetas (

Contagem de plaquetas e risco de sangramento). Quando a função plaquetária é comprometida (p. ex.,
como resultado da uremia ou do uso de aspirina), o risco de sangramento aumenta.

Etiologia

Trombocitemia e trombocitose

A trombocitemia essencial é uma doença mieloproliferativa relativa à produção excessiva de

plaquetas decorrente da anomalia clonal de uma célula-tronco hematopoiética. A contagem de plaquetas
muito elevada é tipicamente associada à trombose, mas alguns pacientes com trombocitose extrema (ou
seja, > 1.000.000/μL) apresentam sangramento por causa da perda de multímeros de fator de von
Willebrand de alto peso molecular.
 A trombocitose reativa é a produção exacerbada de plaquetas em resposta a outra doença.
Existem muitas causas, como infecções agudas, doenças inflamatórias (p. ex., AR, doença inflamatória
intestinal, tuberculose e sarcoidose), deficiência de ferro e certas neoplasias. A trombocitose reativa
normalmente não está associada a maior risco de trombose.

Trombocitopenia

As causas da trombocitopenia podem ser classificadas pelo mecanismo ( Classificação da

trombocitopenia) e incluem menor produção de plaquetas, aumento de seu sequestro esplênico com
sobrevida normal das plaquetas, elevação da destruição ou do consumo de plaquetas (causas
imunológicas e não imunológicas), diluição das plaquetas e uma combinação desses mecanismos.

Aumento do sequestro esplênico é sugerido pela esplenomegalia.

Grande número de medicamentos pode provocar trombocitopenia ( Trombocitopenia: outras

causas : Destruição imunológicia induzida por medicamentos), tipicamente por ter ativado a destruição
imunológicia.

No geral, as causas específicas mais comuns de trombocitopenia incluem

 Trombocitopenia gestacional
 A trombocitopenia induzida por medicamentos devida à destruição de plaquetas por mediação
imunitária (comumente heparina, sulfametoxazol-trimetoprima e raramente quinina)
 Trombocitopenia farmacológica decorrente de mielossupressãodose-dependente (p. ex.,
quimioterápicos e etanol)
 Trombocitopenia acompanhada de infecção sistêmica
 Trombocitopenia imunitária (anteriormente chamada púrpura trombocitopênica imunitária)

Disfunção plaquetária

Pode surgir de defeito intrínseco das plaquetas ou de fator extrínseco que altera a função
plaquetária normal. A disfunção pode ser hereditária ou adquirida. As doenças hereditários da função
plaquetária são a doença de von Willebrand, a doença hemorrágica hereditária mais comum, e as doenças
plaquetárias hereditárias intrínsecas, bem menos comuns. A disfunção plaquetária adquirida costuma ser
causada por alguma doença (p. ex., insuficiência renal), bem como por ácido acetilsalicílico e outros
medicamentos.

Sinais e sintomas

Os distúrbios das plaquetas resultam em um padrão típico de sangramento:

 Petéquias múltiplas na pele (tipicamente mais evidentes nas pernas)

 Pequenas equimoses distribuídas em locais de trauma menor
 Sangramento de mucosa (orofaríngea, nasal, gastrointestinal ou geniturinária)
 Sangramento excessivo após cirurgia
 Classificação da trombocitopenia

Causa Condições
Anemia aplásica

Leucemia
Megacariócitos diminuídos ou ausentes
na medula Medicamentos mielossupressores (p. ex., hidroxiureia, interferon
alfa-2b, fármacos quimioterápicos)

Hemoglobinúria paroxística noturna (alguns pacientes)

Produção reduzida de plaquetas apesar Trombocitopenia induzida por álcool.
Causa Condições

Uso de bortezomibe.

da presença de megacariócitos na medula Trombocitopenia associada ao HIV.

Síndromes mielodisplásicas (algumas).

Deficiência de vitamina B12 ou folato (ácido fólico).

Cirrose com esplenomegalia congestiva.

Doença de Gaucher.
Sequestro de plaquetas no baço
aumentado
Mielofibrose com metaplasia mieloide.

Sarcoidose.
Síndrome do anticorpo antifosfolipídio.

Doenças do tecido conjuntivo.

Trombocitopenia induzida por medicamentos.

Trombocitopenia associada ao HIV.

Destruição imunológicias Trombocitopenia imune.

Doenças linfoproliferativas.

Trombocitopenia neonatal aloimune.

Púrpura pós-transfusão.

Sarcoidose.
Certas infecções sistêmicas (p. ex., hepatite, infecção por vírus de
Epstein-Barr, citomegalovírus ou vírus da dengue).

Coagulação intravascular disseminada.

Gestação (trombocitopenia gestacional).

Destruição não imunológicia
Sepse

Trombocitopenia na síndrome do desconforto respiratório agudo

Púrpura trombocitopênica trombótica — síndrome hemolítico-

urêmica.
Substituição maciça dos eritrócitos ou transfusão (a maioria das
Diluição transfusões de hemácias utiliza eritrócitos armazenados sem muitas
plaquetas viáveis)

Petéquias na trombocitopenia imune (TPI)

 Com a permissão do editor. De Deitcher S. Em Atlas of Clinical
Hematology. Editado por JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Equimoses na trombocitopenia imune

Com a permissão do editor. De Deitcher S. Em Atlas of Clinical

Hematology. Editado por JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Equimoses

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Petéquias (palato duro)

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Sangramentos GI intensos e sangramento no sistema nervoso central (SNC) podem ser

potencialmente fatais. Mas sangramento nos tecidos (p. ex., hematomas viscerais profundos ou
hemartroses) raramente ocorre com trombocitopenia, que causa sangramento superficial imediato após
trauma. Sangramento nos tecidos (muitas vezes só ocorrendo um dia após o trauma) sugere um distúrbio
da coagulação (p. ex., hemofilia).
Diagnóstico

 Apresentação clínica de petéquias e sangramento da mucosa

 Hemograma com contagem de plaquetas, estudos de coagulação e esfregaço do sangue periférico
 Aspiração da medula óssea, se necessário
 Às vezes, antígeno de von Willebrand e estudos de atividade do fator de von Willebrand

Suspeita-se dos distúrbios das plaquetas em pacientes com petéquias e sangramento na mucosa.
Obtêm-se hemograma com contagem de plaquetas, estudos de coagulação e esfregaço do sangue
periférico. Plaquetas excessivas e trombocitopenia são diagnosticadas com base na contagem plaquetária;
os estudos de coagulação são normais, a menos que haja coagulopatia simultânea. Em pacientes com
hemograma, contagem plaquetária e relação normalizada internacional (INR) e PTT normais, há suspeita
de disfunção plaquetária.

Dicas e conselhos
Suspeitar de disfunção plaquetária ou de disfunção da parede dos vasos nos pacientes com
petéquias e/ou sangramento, mas com contagem plaquetária e resultados do coagulograma normais.

Trombocitopenia

O exame direto do sangue periférico é importante para os pacientes com trombocitopenia

porque as contagens automáticas de plaquetas às vezes mostram pseudotrombocitopenia decorrente da
agregação plaquetária causada pela reação com o EDTA presente em alguns tubos de coleta de sangue.
Além disso, é possível ver esquistócitos, o que pode indicar púrpura trombocitopénica trombótica (PTT),
síndrome hemolítico-urêmica (SHU) ou coagulação intravascular disseminada (CID— Achados no sangue
periférico em distúrbios trombocitopênicos).

O aspirado de medula óssea é indicado se o exame direto mostrar outras alterações além da
trombocitopenia, como eritrócitos nucleados ou leucócitos anômalos ou imaturos. O aspirado de medula
óssea revela o número e a aparência dos megacariócitos, sendo o exame definitivo para muitas doenças
que causam insuficiência da medula óssea. No entanto, número e aparência normais de megacariócitos
nem sempre indicam produção normal das plaquetas. Por exemplo, entre os pacientes com
trombocitopenia imunitária (TCI), a produção plaquetária pode estar diminuída apesar de sua aparência
normal e do aumento do número de megacariócitos.

Se a medula óssea estiver normal, mas o baço aumentado, o sequestro esplênico elevado
consistirá provavelmente na causa da trombocitopenia. Se a medula óssea está normal e não há
esplenomegalia, a destruição plaquetária excessiva é provavelmente a causa. A dosagem de anticorpos
antiplaquetas, em geral, não é clinicamente útil. O teste para HIV é feito em pacientes com risco de
infecção por HIV. Biópsia de medula óssea raramente é necessária nos pacientes com púrpura
trombocitopênica imunitária típica.

Esquistócitos (fragmentos de eritrócitos)

Com a permissão do editor. De Tefferi A, Li C. Em Atlas of Clinical

Hematology Editado por JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Suspeita de disfunção plaquetária

Para os pacientes com disfunção plaquetária, suspeitar de origem farmacológica se os sinais e

sintomas só tiverem iniciado após os pacientes começarem a tomar um medicamento potencialmente
antiplaquetário (p. ex., clopidogrel ou ticagrelor). A disfunção plaquetária farmacológica pode ser grave,
mas raramente são necessários exames especializados.
 Suspeita-se de uma causa hereditária se houver longo histórico de vida com hematoma fácil;
sangramento após extrações de dentes, cirurgia, parto, circuncisão; ou menstruações intensas. No caso de
suspeita de causa hereditária, obtêm-se antígeno do fator de von Willebrand (FVW) e estudos da atividade
do FCW são rotineiramente feitos. Em alguns pacientes, testes de agregação plaquetária podem identificar
um defeito na forma como as plaquetas respondem aos vários agonistas plaquetários [ adenosina difosfato
(ADP), colágeno, trombina] e, portanto, demonstram o tipo de defeito plaquetário.

A disfunção plaquetária ocasionada por distúrbios sistêmicos é tipicamente leve e de pequena

importância clínica. Nesses pacientes, o distúrbio sistêmico causativo é de preocupação clínica e testes
hematológicos não são necessários.

Tratamento

 Interromper medicamentos que prejudicam a função plaquetária

 Raramente, transfusão de plaquetas

Em pacientes com trombocitopenia ou disfunção plaquetária, não devem ser administrados

medicamentos que possam causar maior insuficiência na função plaquetária, em especial ácido
acetilsalicílico e outros AINE. Os pacientes que já estão usando esses fármacos devem considerar
medicamentos alternativos, como acetaminofeno, ou simplesmente devem descontinuar seu uso.

Os pacientes podem precisar fazer transfusão de plaquetas, mas isso só é feito em alguns casos.
As transfusões profiláticas são utilizadas como segunda opção, pois podem perder sua eficácia com o uso
repetido pelo desenvolvimento de aloanticorpos plaquetários. Na disfunção plaquetária ou na
trombocitopenia causada pela produção reduzida, as transfusões são reservadas a pacientes que
apresentem sangramento ativo, trombocitopenia grave (p. ex., contagem de plaquetas < 10.000/μl) ou
aqueles que precisam de procedimentos invasivos. Na trombocitopenia provocada pela destruição de
plaquetas, as transfusões são reservadas às situações de risco de vida ou ao sangramento do SNC.

Achados no sangue periférico em distúrbios trombocitopênicos

Achados Condições
Trombocitopenia induzida por fármacos

Trombocitopenia gestacional

Eritrócitos e leucócitos normais Trombocitopenia relacionada ao HIV

Trombocitopenia imune

Púrpura pós-transfusão
Câncer metastático

CID
Fragmentação de eritrócitos
(esquizócitos)
Pré-eclâmpsia com CID

Púrpura trombocitopênica trombótica e síndrome hemolítico-urêmica

Leucócitos polimorfonucleares hipersegmentados em anemias
megaloblásticas
Anormalidades dos leucócitos
Células imaturas ou aumento de linfócitos maduros na leucemia

Granulócitos acentuadamente diminuídos na anemia aplásica

Plaquetas gigantes frequentes Distúrbios da adesão plaquetária (p. ex., síndrome de Bernard-Soulier,
(aproximando-se do tamanho dos doença de von Willebrand)
eritrócitos)
Doenças relacionadas com a miosina, cadeia pesada 9, gene não
muscular (MYH9)
Achados Condições

Outras trombocitopenias congênitas

Anormalidades em eritrócitos,
eritrócitos nucleados e granulócitos Mielodisplasia
imaturos
Agregação plaquetária Pseudotrombocitopenia
CID = coagulação intravascular disseminada.