Universidade Federal de Alfenas UNIFAL-MG
Faculdade de Cincias Farmacuticas
QUMICA FARMACUTICA II
HIPNOANALGSICOS
(Analgsicos Opiides)
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
PIO ltex de cpsulas imaturas de Papaver
somniferum
morfina
Opiceos : analgsicos estruturalmente
relacionados morfina
Morfina
Opiides: compostos sintticos, semiCodeina
sintticos, naturais ou
Papaverina
endgenos que interagem com receptores
opiides no SNC
Kerly, 2010
1833 qumicos da
Macfarlane-Smith
(Edimburgo-Esccia)
isolamento e purificao
de morfina em escala comercia
Philippus Aureolus
Theophrastus
Bombastus von
Hohenheim
Paracelso (1490-1541)
1853 seringa hipodrmica
uso injetvel da morfina
Friedrich Wilhelm
Sertrner (17831841)
1803 isolamento da morfina:
ludano
atividade analgsica
preparado hidroalcolico
MORFEU
de pio em p
deus grego dos sonhos
com propriedades
alcalide cristalino, branco
analgsicas
e amargo
Kerly, 2010
1925 proposio da estrutura
1881 identificao de grupos
qumica da morfina
funcionais da morfina
morfina
Sir Robert Robinson
(1886-1975)
Universidade de
Oxford
Prmio Nobel em
Qumica em 1947
investigao de
produtos naturais
de importncia
biolgica,
especialmente
alcalides
1952 sntese total da morfina
1968 validao por cristalografia de raios-X
da estrutura proposta por Robinson
Kerly, 2010
1970s receptores na
membrana das clulas
nervosas que interagiam
com opiides
1975 isolamento de
compostos endgenos
com atividade
opiide
morfina e derivados
opiides sintticos no
eram os ligantes naturais
dos receptores
encefalinas kaphale da cabea
R=
Tyr
Gly
Gly
Phe
Leu-encefalina
Met-encefalina
Kerly, 2010
Identificao de outros opiides endgenos
-endorfina
1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
dinorfinas
endomorfinas (tetrapeptdios) 2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2
Tyr
Metencefalina
Leuencefalina
R=
-endorfina
Gly
Gly
Phe
-Met
-Leu
-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-LeuPhe-Lys-Asn20-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-GlyGluOH31
-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
dinorfina1-17 -Leu-Arg-Arg-Ile
-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys
dinorfina1-8
dinorfina1-13 -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
neoendorfin = Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-LysLeu-Ala-Asn-Gln
Kerly, 2010
a
RECEPTORES OPIDES
Receptor
e ligante natural
endomorfina 1 e 2, endorfina
Dinorfinas e -endorfina
Encefalinas e -endorfina
Efeitos Agonistas
Analgesia
Euforia
Reduo motilidade TGI
Imunossupresso
Depresso respiratria
Emese
Tolerncia
Dependncia fsica
Analgesia
Sedao
Miose
Diurese
Disforia
Analgesia
Estimulao imunolgica
Depresso respiratria
Kerly, 2010
SEMELHANAS
morfina
ESTRUTURAIS
poro tiramnica
meperidina
metadona
encefalinas
Kerly, 2010
ESTRUTURA DA MORFINA OPIIDE
EXGENO
3
4
A
12
13
11
16
15
10
carter bsico
14
5
morfina
3D
6
morfina
8
7
configurao
absoluta
ismero natural ( ) ou
5(R), 6(S), 9(R),
levorrotatrio
13(S), 14(R)
ismero (+ ) sinttico
e sem atividade analgsica
forma de T
Kerly, 2010
Receptor hipottico
e
farmacforo
ligao inica
GRUPO PROTONVEL
interaes de
van der Waals
e hidrofbicas
RECEPTOR
OPIIDE
forma T
ligao H
tringulo
farmacofrico
ANEL AROMTICO
GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAO DE HIDROGNIO
FARMACOCINTICA
( )-morfina
FARMACODINMICA
( )-morfina
Base fraca
morfina neutra ou base livre
(forma no-ionizada):
Acesso ao SNC via BHE
morfina protonada
(forma ionizada da base):
interao com receptor
Kerly, 2010
PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO
A MORFINA
DESENVOLVIMENTO DE ANLOGOS
DE MORFINA
HO
H3CO
O
HH
HH
N CH3
N CH3
C 2 H5 O
HO
codena
(ClogP 1,3)
6-etilmorfina
HO
O
HH
N CH3
HO
morfina
(ClogP 1,2)
HO
O
O
HH
N CH3
HH
N CH3
6-acetilmorfina
diamorfina (herona)
(ClogP 1,6)
* em relao morfina
reduo de
insaturao
R
8
7
diidromorfina
ainda bioativo!
MUDANA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIO DE
NOVO GRUPO EM C-14
R = CH3
oxicodona
~ morfina
R=H
oximorfona
2,5x morfina
14
8
14-H por 14 -OH
atividade analgsica
SUBSTITUIO NO NITROGNIO
o tamanho do substituinte
regula a potncia e atividade intrnseca
frente ao receptor
N-CH3
troca por N-CH2CH=CH2
propriedades agonistas
antagonista em quase
todos os tipos de receptores
opiides
H limites na extenso/natureza da
cadeia n-alqulica?
AGONISTA
ANTAGONISTA
3 a 5 tomos
de carbonos
insaturao
pequenos anis
AGONISTAS X
ANTAGONISTAS
Haveria stios extras de ligao
no receptor ?
regio extra de interao?
regio extra de interao?
regio extra de interao?
regio extra de interao?
Interaes de N-alilmorfinas
regio de interao
dita antagonista
interao forte
equatorial
regio de interao
dita agonista
interao fraca
axial
atividade mais voltada a antagonista
AGONISTAS X
ANTAGONISTAS
Interaes de N-feniletilmorfina com stio hipottico
regio de interao
antagonista
equatorial
regio de interao
agonista
axial
atividade mais voltada a agonista
14 -hidroxila N substituinte em posio equatorial
Influncia do grupo 14 -hidroxila
regio de interao
antagonista
interao forte
equatorial
axial
impedimento
estrico
ANTAGONISTA PURO!
NALOXONA
regio de interao
agonista
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
HO
Morfinanos
A
O D
Resultantes da remoo do anel D da morfina
C
B
E
H
N CH3
HO
morfina
HO
HO
HO
CH3
levorfanol
5x mais potente
levalorfan
antagonista
5x mais potente
que nalorfina
N-fenetilevorfanol
15x mais potente
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Benzomorfanos (benzazocinas)
HO
A
B
O D
Resultantes da remoo dos anis C e D da morfina
E
C
HO
HO
HO
H3 C
H
CH3
CH3
H3 C
metazocina
mesma potncia
da morfina
morfina
H
CH3
fenazocina
4x mais potente
HO
H3 C
H
CH3
pentazocina
N CH3
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
4-Fenilpiperidinas
Resultantes da remoo dos anis B, C e D daHOmorfina
A
O
O
O
N
CH3
meperidina
MeO
Ph
N
MeO
O
O Ph
N
MeO
O
sufentanila
N CH3
morfina
Ph
N
HO
CH3
B
E
O D
alfentanila
N
N
EtN N
O
N
MeO
N
remifentanila
fentanila
DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
Difenilpropilaminas
Resultante da remoo dos anis B, C, D e E da
morfina
HO
Ph
H
CH3
N(CH3)2
O
=
Ph
B
E
O D
N(CH3)2
Ph CHH
3
metadona
levopropoxifeno
HO
morfina
N CH3
