Penicilinas e Cefalosporinas UFPB

Penicilinas e Cefalosporinas UFPB

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  UNIVERSIDADE FEDERAL DAPARAÍBA CENTRO DE CIÊNCIAS MÉDICAS João Pessoa, Junho de 2014 FilipeMateus Oliveira deLima-11112463 MarcelloWeynes Barros daSilva-11112465 Mariane Mourão Ferreira-11112789 Matheus Viana Soares Lima-11112727 Nadson José Ferreira deCarvalho-11112788 Professor EvanízioRoquedeArrudaJúnior
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  PENICILINAS
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  Introdução  Primeiros antibióticosproduzidos em larga escala;  Descoberta creditada ao Dr. Alexander Fleming, em 1928 – Penicilium notatum;  Uso no tratamento de infecções a partir de 1941 – Dr. Howard Florey;  Com o tempo, foram necessárias modificações na sua estrutura química inicial;
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  •Rendimento inicial era baixo. • Como desenvolvimento industrial, surgiram soluções para o desenvolvimento em larga escala.
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  Classificação das penicilinas Penicilinas Naturais PenicilinaG cristalina Penicilina G procaína Penicilina G benzatina Penicilina V Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina Resistentes a penicilinase Oxacilina Meticilina Amplo espectro Ureidopenicilinas Carboxipenicilinas
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  Estrutura molecular  Trata-sede um grupo de antibiótico que contém o ácido 6-aminopenicilânico, tendo uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino;  O núcleo penicilínico é o principal requisito estrutural para a sua atividade biológica;  Seu rompimento representa perda completa da atividade da droga;  A estrutura das cadeias laterais determina muitas das características do antibiótico.
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  Penicilinas
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  Mecanismo de ação A penicilina inibe a síntese da parede celular e destrói a parede celular funcional ativando autolisinas;  Ocorre ligação das penicilinas as proteínas ligantes de penicilina e estas ativam as autolisinas (carbopeptidades e endopeptidades), inibindo a reação de transpeptidação.
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  Parede celular bacteriana –Penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos, monobactamos – ligam-se e bloqueiam as peptidases que fazem a síntese dos peptideoglicanos da parede celular
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  As penicilinas naturaissão as obtidas por fermentação a partir do Penicillium chrysogenum. Na prática clínica, são mais utilizadas a benzilpenicilina (Penicilina G) e a fenoximetilpenicilina (Penicilina V). Penicilinas Naturais
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  Penicilina G naturalou cristalina  Rapidamente eliminada pelo organismo, cerca de 4 horas.  Por via IM, é rapidamente absorvida com meia-vida curta (30-40min). Atingindo níveis sanguíneos máximos.  Somente se usa pela via IV em casos graves.  O prolongamento do tempo de ação da penicilina G é conseguido pelo uso de seus ésteres, Penicilina G procaína e a Benzatina.
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  Penicilina G benzatina Penicilina G benzatina: única de depósito, pouco hidrossolúvel, exclusivamente IM. Níveis séricos permanecem por 15-30 dias.  É um sal pouco solúvel, somente administrado por via IM, capaz de manter níveis séricos baixos de penicilina por tempo prolongado
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  Penicilina G procaína Só pode ser administrada por via IM, sua absorção e eliminação se fazem lentamente.  Penicilina G procaína: Associação com benzocaína retarda pico máximo e ↑níveis séricos e teciduais por 12h.
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  Walter Tavares, 2009
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  Espectro antibacteriano:  Estreptococosdos grupos A, B e D não enterococos, S. viridans, S. pneumoniae  Neisseria meningitidis  Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae  Streptobacillus moniliformis  Treponema pallidum, Leptospira
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  Usos Clínicos: Ativoscontra cocos gram- positivos, porém facilmente hidrolisados pelas penicilinases Pneumonia Meningites Endocardite estreptococica Erisipela Sífilis Gonorréia Difteria Febre Reumática Benzilpenicilinas ou Penicilina G
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  Resistência  As bactériaspodem tornar-se resistentes à penicilina por:  Modificação de suas PBPs;  Bombear ativamente o fármaco para fora da célula;  Clivar a estrutura do anel beta lactâmico da penicilina dentro do espaço periplasmático, inativando o fármaco;  Alterar as purinas (Gram -), que previnem que os fármacos alcancem suas PBP alvos.
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  Efeitos Adversos  Hipersensibilidade; Doses devem ser menores em pacientes com Insuficiência Renal;  Em altas doses IV, podem causar convulsões ou efeitos antiplaquetários;  Destruição da flora normal por ATB de largo espectro.
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  Interações Medicamentosas  Quandoas penicilinas são combinadas com fármacos bacteriostáticos surgem resultados antagônicos;  Longa discussão sobre uso combinado de penicilinas com contraceptivos orais. Reforço a contracepção deve ser enfatizado em mulheres de idade fértil.
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  Penicilina V  Espectroe mecanismo de ação semelhante à penicilina G.  Alternativa da penicilina G procaína para infecções de pequena gravidade causadas por estreptococos.  Substituto da penicilina G benzatina na profilaxia da febre reumática.
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  Penicilina V  Usopor via oral.  Dificuldade de adesão (20 a 40mg/kg/dia).  Uso limitado em adultos.  Mesmos efeitos alérgicos da penicilina G.
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  Penicilinas semissintéticas
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  Penicilinas semisintéticas  1958e 1959: Sheeham e Batchelor
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  Penicilinas Semisintéticas 5 Grupos: Penicilinas de pequeno espectro, absorvidas por via oral e sensíveis à ação da penicilinase. Ex.: feneficilina e propicilina.  Penicilinas de pequeno espectro, resistentes à ação da penicilinase. Ex.: meticilina, oxacilina.  Penicilinas de largo espectro(2ª geração). Ex.: ampicilina, amoxicilina.  Penicilinas antipseudomonas(3ª geração). Ex.: Carbenicilina, ticarcilina.  Penicilinas de espectro de ação ampliada (4ªgeração). Ex. Azlocilina, mezlocilina
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  Isoxazolilpenicilinas Penicilinas antiestafilocócicas
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  Isoxazolilpenicilinas Oxacilina:  Mecanismo deação semelhante ao da penicilina G.  Resistentes à ação das penicilinases.
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  Oxacilina
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  Oxacilina Indicações e dose: Tratamento de infecções estafilocócicas graves via intravenosa.  100 a 200mg/kg/dia em intervalos de 4-6h.  Casos de sepse, associar com Gentamicina ou Amicacina por 3 a 5 dias.
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  Oxacilina Efeitos adversos: Irritativos, alérgicoe superinfecções.  Via oral: náuseas, vômitos, dor abdominal.  Via intravenosa: dor no local da injeção, flebite.  Reações alérgicas, que podem ser cruzadas com outras penicilinas.
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  Ampicilina e Amoxicilina Aminopenicilinas
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  Ampicilina  Primeira penicilinasemisintética a agir contra bacilos gram-negativos.  Atua sobre gram-positivas e gram-negativas.  Inativada pela penicilinase estafilocócica e beta- lactamases.  Mecanismo de ação semelhante ao da penicilina G.
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  Ampicilina Absorção sofre influência de alimentos Meiavida de uma hora Atravessa barreira hemoliquórica Eliminação urinária e biliar Baixa ligação às proteínas do soro Atravessa barreira transplacentária
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  Ampicilina Indicações clínicas:  Cocose bacilos gram-positivos e cocos gram-negativos.  Principal indicação é infecção por enterococo, incluindo endocardite e sepse, em associação com aminoglicosídeos.  Meningoencefalites por Listeria e Streptococcus agalactiae (grupo B).  Cistite comunitária na gestante.
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  Ampicilina Infecções leves:  Tratamentovia oral: 2 a 4g/dia, de 6/6h. Infecções graves  Tratamento intravenoso: 100 a 200mg/kg/dia. Efeitos adversos semelhantes às demais penicilinas.
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  AMOXICILINA
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   Penicilinas naturais -Penicilina G - Penicilina V  Penicilinas semi-sintéticas 1. Resistentes à ação das -lactamases - Oxacilina - Meticilina 2. De amplo espectro - Ampicilina - Amoxicilina  Associação de -lactâmico + inibidor da -lactamase - Amoxicilina/clavulanato (® Clavulin) - Amoxicilina/sulbactam (® Unasyn) - Piperacilina/tazobactam (® Tazocin) -lactâmicos PENICILINAS
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  Forma Farmacêutica eapresentação  Comprimido revestido 875 mg. 14 comprimidos.  Suspensão oral 200 mg/5 mL e 400 mg/5 mL. Embalagens contendo 1 frasco com 100 mL (após reconstituição) + seringa dosadora.  USO ADULTO E PEDIÁTRICO  Uso oral
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  Reações adversas  Dorgástrica, náusea, vômito,diarréia e flatulência.  Não recomendada em gravidez e lactação, uso restrito a avaliação risco x benefícios  Contra-indicado em reações alérgicas e hipersensibilidade às penicilinas
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  Modo de ação D-(-)-alfa-amino p-hidroxibenzil penicilina  Ação antibacteriana contra GRAM + e GRAM –  Inibição da biossíntese do mucopeptídeo das paredes das células  Rápida ação bactericida e perfil de segurança de uma penicilina
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  Farmacocinética  Bem absorvidapelo TGI  A administração oral três vezes ao dia produz altos níveis séricos, independente da alimentação  Amoxicilina proporciona boa penetração nas secreções brônquicas e altas concentrações urinárias de antibiótico inalterado.
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  Farmacocinética  Baixa ligaçãoà proteínas: 18% de teor total do fármaco  Amoxicilina espalha-se prontamente na maioria dos tecidos e fluídos corporais, com exceção do cérebro e fluído espinhal  A inflamação geralmente aumenta a permeabilidade das meninges às penicilinas e isto pode aplicar-se à amoxicilina.
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  Farmacocinética  A meiavida de 1 hora  Via de eliminação de amoxicilina é através dos rins  Aproximadamente 60% a 70% excretados inalterados na urina durante as primeiras 6 horas após a administração de uma dose padrão.
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  Espectro de ação Gram-positivos Aeróbios: Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus aureus sensível à penicilina, espécies de Corynebacterium, Bacilus anthracis, Listeria monocytogenes. Anaeróbios: espécies de Clostridium
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  Espectro de ação Gram-negativos Aeróbios: Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, espécies de Salmonellae, espécies deShigellae, Bordotella pertussis, espécies de Brucella, Neisseria gonorrnoeae, Neisseria meningitidis, Pausteurella septica, Vibrio cholerae e Helicobacter pylori.
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  Espectro de ação Amoxicilinaé suscetível a degradação por beta- lactamases e, portanto, o espectro de atividade de amoxicilina não inclui os microrganismos que produzem estas enzimas: Staplylococcus resistente Todas as cepas de Pseudomonas, Klebsiella e Enterobacter.
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  Interações medicamentosas  ANTIBACTERIANOSBACTERIOSTÁTICOS  TETRACICLINAS , ERITROMICINA , SULFONAMIDAS E CLORANFENICOL,  EFEITO ANTAGÔNICO!
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  Clavulanato e sulbactam Inibidor da B-lactamase  Ligação irreversível!  Uso em suspeitas de cepas resistentes a Amoxicilina isolada
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  Carboxipenicilinas Ureído-penicilinas PENICILINAS DE AMPLO ESPECTRO
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  Carboxipenicilinas  Penicilinas comação ANTI PSEUDOMONAS  Carbenicilina e Ticarcilina  Administração IM ou IV
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  Espectro de ação Grande ação contra GRAM –  E. coli  Klebsiella spp.  Proteus spp.  Enterobacter spp.  Pseudomonas aeuriginosa.  Serratia spp.  Providencia spp.  S. aureus oxacilina sensível  Bacteroides fragilis.
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  Espectro de ação Em casos de Sepse, associa-se à:  AMINOGLICOSÍDEO Gentamicina– efeito sinérgico Sensível às enzimas betalactamases  Podem ser associadas aos inibidores dessas enzimas
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  Ureidopenicilinas  Amplo espectro Derivado da Ampicilina  Piperacilina  Efeito potencializado contra PSEUDOMONAS e GRAM –  Excelente penetração nos tecidos, incluindo o LCR e meninges, osteomielites
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  CEFALOSPORINAS
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  Cefalosporinas  Pertencem aogrupo das beta- lactaminas.  Núcleo central: ácido 7- aminocefalosporânico (7-ACA);  1945: Cefalosporina C, do fungo Cephalosporium acremonium – amplo espectro, não afetada pela penicilinase estafilocócica;  1961: Descoberta do 7-ACA.
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  Cefalotina e cefalozina Cefalexinae cefadroxil CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
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  Cefalosporinas de primeirageração  Por via parenteral: CEFALOTINA E CEFALOZINA Com o passar do tempo, Klebisiella e Enterobacter apresentaram resistência. Não possuem ação sobre Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Serratia, Providencia e Proteus indol- positivos, Bacterioides fragilis, Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente, ação contra estreptococo, estafilococo, clostrídio, salmonela, gonococo, meningococo, leptospira, E. coli, Klebisiella, Proteus mirabilis, Treponema pallidum e anaeróbios.
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  Cefalosporinas de primeirageração  Farmacocinética  Absorção: Usa-se a via parenteral, preferencialmente IV;  Difusão: Fígado, baço, rins, intestino, pulmões, pele, miocárdio, pericárdio, útero, líquido cavitários; Menor concentração em bile e ossos; Baixos níveis no cérebro e LCR; Atravessam a barreira placentária;  Meia-vida sérica: 30 minutos (cefalotina), 90 minutos (cefazolina);  Eliminação: Principalmente renal. Via biliar ganha importância na Cefazolina; Probenecida e fenilbutazona aumentam o tempo de circulação.
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  Cefalosporinas de primeirageração  Indicações clínicas: Profilaxia de infecções por estafilococos sensíveis à oxacilina, e de cirurgias Em infecções estafilocócicas sistêmicas, substituindo oxacilina, principalmente em gestantes Sífilis, gonorréia e infecção urinária comunitária
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  Cefalosporinas de primeirageração  Doses:  Cefalotina sódica IV ou IM – 50 a 100 mg/kg/dia, de 4/4 h ou 6/6h – pode atingir 12g/dia  Cefalozina IV ou IM - 30 a 50 mg/kg/dia , de 6/6 horas ou 8/8 horas – pode atingir 100 mg/kg/dia  Efeitos adversos:  Dor pela via IM; flebites por via IV  Reações de hipersensibilidade (rash cutâneo, eosinofilia, febre prurido, anemia hemolítica, anafilaxia);  Superinfecções.
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  Cefalosporinas de primeirageração  Por via oral: CEFALEXINA E CEFADROXIL  1967: A descoberta da cefalexina dá mais praticidade ao uso das cefalosporinas São ativas contra estreptococos e estafilococos, mesmo os produtores de penicilinase Não tem ação sobre hemófilos, enterococos, Bacteroides fragilis, pseudomonas e, atualmente, bacilos gram-negativos
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  Cefalosporinas de primeirageração  Farmacocinética  Absorção: Excelente absorção intestinal; alimentos retardam um pouco a cefalexina;  Difusão: Intestino, fígado, pulmão, pele, bile, músculos, rins. Não dão concentrações terapêuticas no LCR;  Meia-vida sérica: Uma hora (cefalexina); 90 minutos (cefadroxila);  Eliminação: Renal - A probenecida diminui a excreção.
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  Cefalosporinas de primeirageração  Indicações Clínicas Infecções estafilocócicas de pequena/média gravidade: piodermites e ferimentos infectados Faringoamigdalite purulenta, na falha de penicilina Infecção urinária não-complicada (em gestantes) – atividade contra E. coli
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  Cefalosporinas de primeirageração  Doses Cefalexina VO 30 a 50 mg/kg/dia (2 a 3 g/dia), de 6/6 horas Cefadroxila VO 30 mg/Kg/dia (1,5 a 2 g/dia), de 8/8 ou 12/12 horas  Efeitos Adversos  Manifestações gastrintestinais 1% a 2%;  Manifestações de hipersensibilidade.
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  Cefuroxima e AxetilCefuroxima Cefaclor e Cefprozila Cefoxitina CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
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  Cefalosporina de segundageração CEFUROXIMA E AXETIL CEFUROXIMA  Age contra gram-positivas e gram-negativas, tendo estabilidade ante as beta-lactamases Maior atividade contra H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae (produtoras de beta-lactamases) e estáfilos (produtores de penicilinases) Não age contra Campylobacter, Vibrio, Acinetobacter, Mycobacteruim, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella e Bordetella pertussis.
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  Cefalosporina de segundageração  Farmacocinética  Absorção: Axetil Cefuroxima é lipofílica, sua absorção é aumentada com alimentos (leite); Cefuroxima IM ou IV;  Difusão: Fígado, rim, pulmão, baço, osso, bile, secreção bronquica, líquido peritoneal e pleural; Em meninges inflamadas, eventualmente atingem concentrações contra hemófilos, pneumo e meningococos;  Meia-vida sérica: 90 minutos;  Eliminação: Renal.
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  Cefalosporina de segundageração  Indicações clínicas Para estreptococo, pneumococo, estafilococo, gonococo, hemófilo, enterobactérias; Infecções respiratórias comunitárias, em que não se sabe o agente etiológico; Infecções urinárias, colescistites, peritonites e osteomielites; Axetil cefuroxima em que não precise de grandes concentrações: amigdalites, faringites, sinusites, otites médias.
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  Cefalosporina de segundageração Doses Cefuroxima IV ou IM – 50 a 100 mg/kg/dia, de 8/8 horas Axetil cefuroxima VO - 250 a 500 mg, de 12/12 horas
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  Cefalosporina de segundageração CEFACLOR E CEFPROZILA  Propriedades antimicrobianas e farmacocinéticas semelhantes à axetil cefuroxima;  Ação contra gram-positivas, estafilococos resistentes a penicilina G, H. influenzae (principalmente cefprozila);  Cefaclor sofre interferência, na absorção, de alimentos;  São recomendadas nas faringoamigdalites, infecções respiratórias comunitárias (otite média, sinusites, bronquite aguda e pneumonia) causadas por pneumococo e hemófilos;  Cistites comunitárias de E. coli, e piodermites de estáfilo e estreptococos.
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  Cefalosporina de segundageração CEFOXITINA  Pertece a cefamicinas. Derivada da Cefamicina C, caracteriza-se pelo radical metoxílico no carbono 7.  Amplo espectro de ação, por resistir as beta-lactamases, e mostrar ação contra Bacterioides fragilis.  Não age sobre P. aeruginosa, estafilococos resistentes a meticilina, clamídias, legionelas e micoplasmas.
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  Cefalosporina de segundageração  Seu uso é restrito, por induzir produção de beta- lactamases em bacilos gram-negativos (Serratia, Enterobacter e P. aeruginosa).  A via principal é a intra venosa.
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  Cefalosporina de segundageração  Indicações clínicas Com sua ação sobre bacilos gram-negativos e anaeróbios (B. fragilis) foi amplamente usada nas infecções abdominais Hoje, usa-se na profilaxia da infecção cirúrgica de colo, reto, apendicites, ginecológicas em doses mínimas
• 75.
  CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
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  Cefalosporinas de terceirageração Gram -, incluindo enterobactérias Amplo espectro; Baixa toxicidade; Perfil farmacocinético favorável; Concentrações adequadas no líquor; Estafilococos*
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  Cefalosporinas de terceirageração  Pequena ação antipseudomona • Potente ação antipseudomona - Cefotaxima - Ceftriaxona - Cefixima - Cefetamet pivoxil - Cefpodoxima proxetil - Ceftazidima ParenteralVO
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  Cefalosporinas de terceirageração Ceftriaxona e Cefotaxima • Pneumonias adquiridas na comunidade  pneumococos resistentes a penicilina; • Meningite no adulto  Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae; • Infecções complicadas do trato urinário; • Infecções abdominais e de vias biliares; • Infecções de pele com flora polimicrobiana (Ex: úlceras crônicas). *Cefotaxima - Crianças (sem formação de lama biliar) - Hepatopatas e transplantados
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  Cefalosporinas de terceirageração Ceftazidima • Pronunciada atividade anti-Pseudomonas; • Atinge elevadas concentrações no SNC; • Droga de escolha em meningites por Pseudomonas sensíveis;
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  Cefalosporinas de terceirageração Doses:  Cefotaxima: – DOSE HABITUAL: 3,0-6,0g/dia (8/8h) (máximo 12,0g/dia) – INSUF.RENAL: ajuste necessário – INSUF.HEPÁTICA: ajuste desnecessário • Ceftriaxona: – DOSE HABITUAL:2,0-4,0g/dia (12/12h) (máximo 4,0g/dia em meningites) – INSUF.RENAL: sem necessidade – INSUF.HEPÁTICA: ajuste necessário • Ceftazidima: – DOSE HABITUAL:4,0-6,0g/dia (8/8h) – INSUFICIÊNCIA RENAL: ajuste necessário – INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA: sem necessidade
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  CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO
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  Cefalosporinas de quartageração Cefepima  Intuito desta classe de drogas: – Manter a ação das Cef. 3ª contra Gram – (P. aeruginosa) – Melhorar ação contra Gram + • 1984 = Cefepime • Espectro: – Contra Gram – é igual a Ceftazidima – Contra Gram + atua bem contra Estafilococo oxa-S – NÃO atua contra enterococo
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  Cefalosporinas de quartageração Cefepima  Principais indicações: – Infecções hospitalares graves • Pneumonias, ITU e Meningites causadas por bacilos Gram - sensíveis, sem etiologia determinada • Antimicrobiano inicial no paciente neutropênico febril • Dosagem e segurança: – DOSE HABITUAL: 2,0-4,0g/dia (12/12h) – INSUF.RENAL: ajuste necessário – INSUF.HEPÁTICA: sem necessidade
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  Reações adversas etoxicidade  Reações gastrointestinais: -Não são habituais; -Apresentação oral; -Náuseas, vômitos e diarreia; -Ceftriaxona  excreção biliar  Contraindicado em RN, doenças crônicas da árvore biliar e transplantados hepáticos -Colite pseudomembranosa por Clostridium difficile  Efeitos hematológicos (muito raros): citopenias e eosinofilia;  Neurotoxicidade (Cefepima): -Convulsões; -Impregnação no SNC e desorganização da atividade elétrica.
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   Excelente perfilde segurança;  Baixa toxicidade;  Efeitos adversos: reações de hipersensibilidade  rash cutâneo, às vezes com febre e eosinofilia;  5% dos alérgicos à penicilina podem ter reação cruzada à cefalosporina;  Se indivíduo com história pregressa de reação alérgica a outro beta-lactâmico  analisar gravidade da reação anterior. Reações adversas e toxicidade
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   Nova geraçãoainda não disponível no Brasil • Atividade contra estafilococos meticilino–resistentes (MRSA, VISA, VRSA) • Pouca atividade contra enterococos • Sem ação contra Pseudomonas • Drogas: – Ceftaroline e Ceftobiprole  Pele e partes moles  Pneumonia Atualidade 5ª geração:
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  Referências Bibliográficas  TAVARES,W. Antibióticos e Quimioterápicos para o Clínico. 1ªed. São Paulo: Atheneu, 2006.  http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid =S0365-05962012000200013, acesso em 14 de junho de 2014.  www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cur sos/rm_controle/opas_web/modulo/cefalosporinas.ht m, acesso em 14 de junho de 2014.