![investigação, 17(1): 24-34 2018
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vasopressina, diminuindo a reabsorção de água nos
túbulos renais e consequentemente levando a poliúria
com polidipsia compensatória (CHUN, 2010; FILGUEIRA et
al. 2010). A longo prazo, a hipercalcemia pode ter como
complicações a nefrite intersticial e a nefrocalcinose
(RAMOS et al. 2008; MANGIERI, 2016; FILGUEIRA et al.
2010).
Sinais gastrointestinais, como vômito e anorexia,
associados às alterações renais, podem contribuir para
a desidratação do paciente, e desta forma levar ao
decréscimo da taxa de filtração glomerular e menor
excreção de cálcio (MANGIERI, 2016; FILGUEIRA et al.
2010).
Os tumores frequentemente associados à
SHHM direta são os linfomas, principalmente, os de
imunofenótipo T e os linfomas mediastinais, nestes
observa-sehipercalcemiaematé35%dospacientes.Eem
torno de 25% dos cães acometidos pelo adenocarcinoma
dos sacos anais e 20% dos pacientes acometidos pelo
mieloma múltiplo podem apresentar a SPN (MESSINGER
et al. 2009). Já a SHHM indireta frequentemente associa-
se ao carcinoma inflamatório mamário (MANGIERI, 2016).
Outros tumores relacionados a esta síndrome incluem
neoplasias mamárias, timoma, seminoma, carcinoma
pulmonarbroncogênico,carcinomadecélulasescamosas,
carcinoma pancreático, nasal, ovariano, renal, prostático
e neoplasias de paratireoíde, contudo vale salientar que
nestes casos não trata-se de uma SPN verdadeira visto
que é função da paratireoide secretar o PTH (BOLLIGER et
al. 2002; MESSINGER et al. 2009; GAJANAYAKE et al. 2012).
A injúria renal associada a SHHM pode deteriorar
o prognóstico destes pacientes bem como seu risco
anestésico (BERGMAN, 2013). E, especificamente, em pacientes
acometidos por adenocarcinomas de sacos anais, o diagnóstico
da SHHM associada a esta neoplasia já foi relacionado a um menor
tempodesobrevidaparaestespacientes(ROSSetal.1991;WILLIAMS
et al. 2003).
Diversas situações podem cursar com hipercalcemia e
devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da SHHM
dentre elas o hipoadrenocorticismo, insuficiência renal crônica,
hiperparatireoidismo primário, intoxicação por vitamina D, doenças
inflamatórias, granulomatosas, lipemia e hemólise. Em casos nos
quais a dosagem de cálcio ionizado não é possível, deve-se avaliar a
concentração de cálcio não ionizado em relação a albumina sérica,
para isso pode-se corrigir o valor do cálcio seguindo a seguinte
fórmula (BERGMAN, 2013):
Cálcio corrigido (mg/dL)= [cálcio (mg/dL) – albumina (g/dL)] + 3,5
A hipercalcemia sérica ou plasmática persistente, associada a
achadosdehemograma,perfilbioquímicosérico,urinálise,histórico
e alterações no exame físico, geralmente auxiliam o diagnóstico
(ENDRES, 2012).
A concentração de cálcio sérico total corrigido pode ser
classificada quanto a sua gravidade em leve quando os níveis
encontrarem-se entre 12 a 15 mg/dL, moderada quando estiverem
entre 15 a 18 mg/dL e grave quando superiores a 18 mg/dL. Em cães
e gatos com SHHM geralmente observa-se baixas concentrações
de PTH e altas concentrações de PTHrP, contudo a causa da
hipercalcemia geralmente pode ser detectada, com exames
apropriados, antes do término da análise das concentrações de PTH
e PTHrp. Portanto, geralmente, tais testes não são rotineiramente
necessários (BERGMAN, 2013).
A hipercalcemia é considerada uma emergência clínica e
a detecção da sua causa de base se torna de suma importância
para o sucesso da terapia (BERGMAN, 2012). A correção do déficit
de fluidos, a diurese salina, a terapia diurética com furosemida e
a utilização de glicocorticóides são possibilidades terapêuticas
normalmente instituídas. Em casos de hipercalcemia intensa,
pode ser administrada calcitonina, um inibidor da atividade
osteoclástica. Os bifosfonatos, fármacos inibidores da reabsorção
ósseaporinterferêncianaatividadeosteoclástica,constituemoutra
opção na manutenção da terapia da SHHM (NELSON et al. 2010).
Os bifosfonatos atualmente disponíveis para o uso na medicina
veterinária são o Pamidronato, clordronato e zolendronato. O
zolendronatoapresentaaçãomaisprolongadaquandocomparado
ao pamidronato, contudo seu custo torna-se um grande limitante
para sua utilização, sendo portanto, o pamidronato o fármaco
mais comumente utilizado nestes pacientes (MANGIERI, 2016).
Hipoglicemia
Os mecanismos fisiopatológicos que podem estar
envolvidos na hipoglicemia paraneoplásica em cães são a elevada
utilização de glicose pelo metabolismo tumoral, falência hepática
induzida por neoplasias hepatocelulares e a liberação de fatores
de crescimento semelhantes à insulina pelas células neoplásicas
(BOARI et al. 1995; BATAGGLIA et al. 2005).
A fisiopatogenia da hipoglicemia paraneoplásica também
pode estar associada à alteração da sensibilidade dos receptores
insulínicos, aumento da insulina ligada à proteína M e inibição de
hormônios contra-reguladores (MANGIERI, 2016; NORTH e BANKS,
2010; BERGMAN, 2013).
A liberação de insulina consequente ao insulinoma
representa a causa mais comum de hipoglicemia paraneoplásica](https://image.slidesharecdn.com/2102-textodoartigo-9041-1-10-201802021-221211220323-e399cbf8/85/2102-Texto-do-artigo-9041-1-10-20180202-1-pdf-5-320.jpg)
2102-Texto do artigo-9041-1-10-20180202 (1).pdf
- 1. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 24 investigação, 17(1): 24-34 2018 MV, MSc., Marília G. P. A. Ferreira1 , MV, MSc., Dra. Sabrina M. Rodigheri1 , MV, MSc. Nazilton de P. Reis Filho1 , MV, MSc. Ana L. Pascoli1 , MV, MSc. Josiane M. Pazzini1 , MV, MSc., Dr. Rafael R. Huppes2 , Alexandre R. S. da Silva3 , MV, Dr. Andrigo B. De Nardi1 1 Universidade Estadual Paulista UNESP/Jaboticabal. 2 Unicesumar, Maringá 3 Universidade Federal do Recôncavo Bahiano. Endereço para correspondência: [email protected] Via de Acesso Prof. Paulo Donato Castellane s/n CEP: 14884-900 – Jaboticabal/SP SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS EM CÃES E GATOS: PARTE 1 Paraneoplastic syndromes in dogs and cats: literature review – Part 1 RESUMO ABSTRACT As síndromes paraneoplásicas correspondem a manifestações clínicas associadas a neoplasias que ocorrem em locais distantes do tumor primário ou de suas metástases, sendo consideradas efeitos indiretos do câncer. Os sinais clínicos destas síndromes podem anteceder ou acompanhar a detecçãoclínicadaneoplasia,promovendomaioresíndicesdemorbidadeemortalidade.Adetecção de uma síndrome paraneoplásica permite o diagnóstico precoce e o tratamento eficaz da neoplasia adjacente, melhorando o prognóstico e a qualidade de vida do paciente. O objetivo desta revisão foi descrever os aspectos fisiopatológicos, sinais clínicos, métodos de diagnóstico e tratamento da osteopatia hipertrófica, da febre e das síndromes paraneoplásicas gastrointestinais e endócrinas que acometem cães e gatos. Palavras-chave: caquexia; hipercalcemia; hipoglicemia; febre; osteopatia hipertrófica. Paraneoplastic syndromes correspond to clinical manifestations associated with neoplasias that occur at sites distant from the primary tumor or its metastases, being considered indirect cancer effects. The clinical signs of these syndromes may precede or accompany the clinical detection of cancer by promoting higher rates of morbidity and mortality. The detection of paraneoplastic syndrome allows early diagnosis and effective treatment of neoplasia adjacent improving prognosis andqualityoflifeofthepatient.Theaimofthisreviewisdescribethepathophysiologyaspects,clinical signs, diagnostic methods and treatment of hypertrophic osteopathy, fever and gastrointestinal and endocrine paraneoplastic syndrome that occur in dogs and cats. Keywords: cachexia; hypercalcemia; hypoglycemia; fever; hypertrophic osteopathy REVISÃO DE LITERATURA CIRURGIA DE PEQUENOS ANIMAIS
- 2. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 25 INTRODUÇÂO As síndromes paraneoplásicas (SPN) representam um grupo heterogêneo de alterações clínicas associadas a ações não invasivas das neoplasias (RENWICK e ARGYLE, 2008). Atualmente não existem estudos publicados relatando a prevalência destas alterações na medicina veterinária, entretanto, na medicina, alguns relatos sugerem que aproximadamente 75% dos pacientes com câncer apresentam alterações paraneoplásicas durante a evolução da neoplasia (MORRISON, 2002). As SPN são decorrentes da produção e liberação de hormônios oriundos de neoplasias endócrinas ou mesmo pela estimulação de sua produção ectópica, além da produção de citocinas e fatores de crescimento no caso de neoplasias não endócrinas. Estas síndromes não estão relacionadas ao tamanho, localização ou atividade fisiológica do tecido de origem da neoplasia, e são caracterizadas por ocorrerem em sítios distantes da localização tumoral e de suas metástases (NORTH e BANKS, 2010; BERGMAN, 2013). Umdistúrbioparaneoplásicopodeserconcomitante ao crescimento e desenvolvimento tumoral ou pode anteceder a detecção clínica da neoplasia em semanas ou meses. Algumas alterações paraneoplásicas ocorrem com maior frequência em associação a determinadas neoplasias, podendo ser utilizadas como sinalizadores da doença (MORRISON, 2007; RAMOS et al. 2008). O reconhecimento e detecção precoce das SPN se torna de grande valia, visto que estas alterações podem ser o primeiro sinal de malignidade, e seu diagnóstico oportuno pode influenciar drasticamente no prognóstico e tratamentodopaciente(RENWICKeARGYLE,2008;NORTHeBANKS, 2010; BERGMAN, 2013). A gravidade das SPN pode predizer a atividade das células neoplásicas,sugerindopossívelregressãoouprogressãodadoença. AsalteraçõesclínicasdecorrentesdasSPNpodemsererroneamente interpretadas como efeitos diretos do tumor ou efeitos adversos do tratamento, levando a determinação de um prognóstico errôneo. Adicionalmente, as SPN podem comprometer a condição clínica do paciente, aumentando os índices de morbidade e mortalidade. Síndromes paraneoplásicas são fatores prognósticos negativos em pacientes com câncer (GASCHEN e TESKE, 2005; MORRISON, 2007; NORTH e BANKS, 2010). Em muitos casos, os sinais clínicos das SPN são mais deletérios do que o próprio efeito da neoplasia subjacente (LUCAS, 2009). Entretanto,aremissãodotumorminimizaoueliminaaproduçãodo hormônioousubstânciaresponsávelpelasíndromeparaneoplásica. Desta forma, o tratamento de uma SPN deve ser direcionado ao controle da neoplasia e às complicações metabólicas manifestadas pelo paciente (SELLON, 2008). As SPN são divididas em diferentes categorias de acordo com seu órgão alvo e são classificadas em: manifestações gastrointestinais, endócrinas, hematológicas, cutâneas, renais, neuromusculares e ósseas (RAMOS et al. 2008). Esta revisão visa abordar as principais síndromes paraneoplásicas que acometem os pequenos animais, visto a importância de seu conhecimento e reconhecimento precoce para otimizar os índices de cura e a qualidade de vida dos pacientes oncológicos. A primeira parte da revisão abordará a osteopatia hipertrófica, febre e as síndromes paraneoplásicas gastrointestinais e endócrinas e a segunda parte as manifestações hematológicas, cutâneas e neuromusculares. Manifestações gastrointestinais Caquexia do câncer A caquexia do câncer pode ser definida como desnutrição proteico-calórica associada a diferentes tipos de neoplasias (TISDALE, 1999; REMILLARD et al. 2000). As alterações clínicas associadas a esta síndrome incluem anorexia, náusea, perda de peso, depauperação da musculatura esquelética, fraqueza, miopatia, perda acelerada de gordura, atrofia visceral, disfunções sistêmicas, baixo desempenho, redução da imunocompetência e retardo na cicatrização tecidual (CARCIFIORI e BRUNETTO, 2008). Contudo,aperdadepesoempacientesoncológicostambém pode estar relacionada a outros fatores, incluindo interferências mecânicas no trato gastrointestinal, tais como obstrução ou má absorção ou toxicidade relacionada ao tratamento antineoplásico. Pacientes submetidos à quimioterapia antineoplásica podem apresentar náuseas, vômitos, estomatite e diarreia e, nestes casos, a caquexia ou perda de peso não são consideradas alterações paraneoplásicas (BILLINGSLEY e ALEXANDER, 1996; CARCIFIORI e BRUNETTO, 2008). A caquexia do câncer está associada a anormalidades no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos. Estas anormalidades são decorrentes do consumo total de energia pelo tumor, que consome glicose como substrato; degradação de proteínas em quantidade superior a sua síntese; depleção da
- 3. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 26 reserva de lipídeos; liberação de fatores anorexígenos, que agem no centro da saciedade diminuindo o consumo alimentar, e ação de citocinas produzidas tanto pelo hospedeiro quanto pela neoplasia (CARCIFIORI e BRUNETTO, 2008). Esta alteração paraneoplásica pode se estabelecer pormeiodedoismecanismosprincipais.Oprimeiroocorre pelo desajuste de mecanismos de controle da ingestão alimentar em decorrência da liberação ou inibição de neuropeptídeos, que são substâncias com função anorexígena ou orexígena. O segundo é decorrente da liberação de citocinas, tais como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6(IL-6),fatordenecrosetumoral-alfa(TNF-) e interferon-gama (IFN-), que cursam com alterações metabólicasquepromovemaperdadepeso(BILLINGSLEY e ALEXANDER, 1996; OGILVIE, 2004; ARGILÉS et al. 2006; CARCIFIORI e BRUNETTO, 2008). Os principais neuropeptídeos (NP) associados à síndrome são a leptina, neuropeptídeo-Y (NPY), melanocortina e a grelina. Em pacientes com câncer, observa-se o aumento ou a não inibição de NP anorexígenos, tais como a leptina e a melanocortina. Já o NPY e a grelina, substâncias com efeitos orexígenos, encontram-se diminuídos em pacientes com câncer (CARCIFIORI e BRUNETTO, 2008). Dentre as citocinas envolvidas com o processo de caquexia do paciente com câncer, estudos mostram que o TNF- e o IFN- promovem lipólise, glicogenólise e mobilização de substratos energéticos periféricos, tais comoaminoácidosetriglicerídeos.JáaIL-1eaIL-6inibem a atividade do NPY (CARCIFIORI e BRUNETTO, 2008). O metabolismo das células neoplásicas é aeróbio incompleto sendo anaeróbio preferencial. O metabolismo anaeróbio é menos eficaz na produção de energia, já que a glicólise anaeróbica gera 2 ATPs ao final do seu processo, enquanto que durante a glicólise aeróbica, ocorre a produção de 38 moléculas de ATPs. O consumo de glicose por via anaeróbia acaba sendo superior, o que acarreta maior gasto energético para o paciente (OGILVIE, 2004; BERGMAN, 2013). Essa diferença no metabolismo celular é denominada efeito Warburg e foi descrita inicialmente na década de 1920, pelo bioquímico Otto Warburg (WARBURG, 1956, ZUCCARI et al., 2016). De forma adicional existe um gasto energético associado a conversão do lactato, produto da glicose anaeróbica, em glicose pelo ciclo de Cori. Este processo resulta em ganho de energia para o tumor,contudoespoliaçãodamesmaparaopaciente,contribuindo para o processo de caquexia observado em pacientes com câncer (WARBURG, 1956; KERN e NORTON, 1988; ZUCCARI et al. 2016). Empacientesacometidosporprocessosneoplásicos,acaquexia paraneoplásica pode ser dividida em três fases. A primeira fase, ou fase pré-clínica, normalmente não é detectada, apesar da presença de alterações bioquímicas, como hiperlactatemia, hiperinsulinemia e alterações em aminoácidos e lipídeos. Na segunda fase, ou fase clínica, o paciente já apresenta sinais associados à síndrome, como perda de peso, anorexia e letargia, estando mais susceptível aos efeitos adversos das terapias instituídas. A última fase associada a esta síndrome paraneoplásica apresenta-se de forma mais intensa quando comparada a segunda fase. Nesta, o paciente apresenta acentuada debilidade, perda de peso marcante e evidências bioquímicas de balanço nitrogenado negativo (OGILVIE, 2001). As neoplasias malignas viscerais, principalmente aquelas cujo crescimento é lento, costumam levar maior tempo para serem diagnosticadas, desta forma, frequentemente induzem alterações catabólicas mais intensas no hospedeiro (TOSCANO et al. 2008). A caquexia apresenta relação inversa com a sobrevida do paciente, levando a um prognóstico desfavorável, menor resposta à terapia (tanto cirúrgica quanto quimioterápica), e diminuição na qualidade de vida do paciente (ARGILÉS et al. 2006). O suporte nutricional do paciente com câncer visa reestabelecer o estado funcional, normalizar a composição corpórea e os déficits acumulados, garantir o desempenho dos sistemas e melhorar a qualidade de vida do paciente (CARCIFIORI e BRUNETTO, 2008). O suporte nutricional destinado a pacientes com câncer é individual e personalizado, uma vez que na prática clínica, os animais podem ser acometidos por outras afecções associadas ao processo neoplásico como cardiopatia e nefropatia, por exemplo (OLGIVIE e MARKS, 2000; CARCIOFI et al. 2016). De maneira geral, sugere-se um aumento do teor protéico na alimentação de cães e gatos, visando o acréscimo do aporte de aminoácidos para atender o acelerado catabolismo proteico que ocorre durante o processo da carcinogênese, além de manter ou até mesmo aumentar a massa muscular. Todavia, é prudente reduzir o fornecimento de carboidratos, uma vez que toda glicose sanguínea pode ser sintetizada a partir de aminoácidos e glicerol por cães e gatos, e o consumo de glicose pelo tumor pode resultar em maior gasto energético pelo hospedeiro, além de hiperlactacidemia, como descrito anteriormente (OLGIVIE e MARKS, 2000; CARCIOFI et al. 2016). A gordura é o composto de maior digestibilidade e teor energético da dieta. O aumento do seu fornecimento permite a ingestão suficiente de calorias a fim de manter o equilíbrio energético do paciente com câncer. E esta parece ser utilizada com menor eficiência pelas células neoplásicas, gerando menor competição entre o hospedeiro e o tumor no uso desse nutriente (OLGIVIE e MARKS, 2000; CARCIOFI et al. 2016).
- 4. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 27 Pacientes com neoplasias também podem beneficiar-se com a suplementação de ácidos graxos poliinsaturadoscomooômega-6eômega-3,vistoqueestes atuam como fonte de energia, componentes estruturais da membrana celular, pois permitem a manutenção da permeabilidade e fluidez adequada da membrana, além de serem precursores dos eicosanoides, desempenhando papel importante na regulação hormonal, processos imunológicos e inflamatórios (CARCIOFI et al. 2002). As principais modalidades de suporte nutricional que podem ser instituídas no paciente anorético ou caquético são a nutrição enteral, que pode ser instituída por via oral ou mediante a utilização de sondas, e a nutrição parenteral, administrada por via intravenosa, sendo a nutrição enteral a modalidade mais indicada para pacientes que apresentam o trato gastrointestinal funcional (WAKSHLAG, 2013). Ulceração gastrointestinal Ulceraçõesgastroduodenais(UGD)paraneoplásicas são frequentes em pequenos animais, sendo comumente associadasaomastocitoma(RAMOSetal.2008).Oexcesso de histamina circulante observado em mastocitomas estimula receptores H2 gástricos, levando ao aumento da secreção ácida e da motilidade gástrica, o que acarreta na formação de UGD (BLACKWOOD et al. 2012). Embora seja uma neoplasia de ocorrência rara, o gastrinoma também pode ser associado a esta síndrome paraneoplásica. Neste caso, as UGD são decorrentes da secreçãodegastrinapelotumor,queporsuavezestimula a hipersecreção de ácido clorídrico, levando ao aumento da acidez gastrointestinal (GAL et al. 2011). Os sinais clínicos associados à presença desta síndrome compreendem o vômito e a hemorragia gastrointestinal, os quais podem estar associados a melena, hematêmese, anorexia e dor abdominal (RENWICK e ARGYLE, 2008; BLACKWOOD et al. 2012). O diagnóstico da UGD é baseado nas evidências de perdas sanguíneas pela via gastrointestinal associadas às alterações relatadas na anamnese ou encontradas no exame físico. A ultrassonografia pode ser uma ferramenta diagnóstica útil, uma vez que pode evidenciar espessamento gástrico ou defeitos na mucosa. Entretanto, a endoscopia é a ferramenta mais sensível para o diagnóstico (WILLARD, 2010). Pacientes acometidos com a forma grave da doença podem apresentar perfurações gastrointestinais, com consequente peritonite, abdômen agudo, sepse e óbito (WILLARD, 2010). A prevenção desta síndrome paraneoplásica pode ser obtida mediante a administração de fármacos antagonistas dos receptores H2, como cimetidina ou ranitidina, para cães com mastocitoma e gastrinoma (RENWICK e ARGYLE, 2008; MANGIERI, 2016). O tratamento destes pacientes inclui o uso de fármacos anti-eméticos, como os bloqueadores serotonérgicos como a ondansetrona ou o antagonista dos receptores da neurocinina 1 (NK1), como o maropitant, protetores de mucosa gastrointestinal, como os inibidores da bomba de prótons, a exemplo o omeprazol, inibidores dos receptores H2, como a ranitidina e cimetidina e fármacos citoprotetores da mucosa gástrica como o sucralfato, além da reposição hídrica e eletrolítica. Casos graves devem ser encaminhados a laparotomia e gastrectomia parcial. É fundamental a ressecção cirúrgica da neoplasia para o adequado controle desta síndrome paraneoplásica (RENWICK e ARGYLE, 2008; MANGIERI, 2016; Gal et al. 2011; BLACKWOOD et al. 2012). Manifestações endócrinas Hipercalcemia A síndrome hipercalcêmica humoral maligna (SHHM) é caracterizadapelaelevaçãoanormaldacalcemiaemdecorrênciada presença de processos neoplásicos (NORTH e BANKS, 2010; CHUN, 2010; MANGIERI, 2016). Estes representam aproximadamente 2/3 causas de hipercalcemia em cães e 1/3 em gatos (BERGMAN, 2012). A SHHM pode ser classificada em duas formas, direta ou indireta (MANGIERI, 2016). Na forma direta ocorre a síntese de um peptídeo relacionado ao paratormônio (PTHrP) pelas células neoplásicas. Este peptídeo liga-se aos receptores de paratormônio (PTH),induzindoefeitosbiológicossimilares(PRESSLERetal.2002). Já na forma indireta, a neoplasia produz ou induz a secreção de grande quantidade de IL-1, IL-6, TNF- e TGF-β, que estimulam a produção de mRNA para a liberação da PTH-rP, tanto por células normais quanto por células neoplásicas (DOBSON e LASCELLES, 2003; OGILVIE, 2004; MANGIERI, 2016). A gravidade dos sinais clínicos depende do nível da calcemia e da velocidade com que esta foi alcançada (MANGIERI, 2016). Os sinaisclínicosobservadosemanimaiscomSHHMsãoinespecíficos e incluem inapetência ou anorexia, poliúria, polidipsia, letargia, fraqueza muscular, fasciculações musculares, hipertensão, arritmias cardíacas, constipação, estupor e coma (BERGMAN, 2012). A poliúria e a polidipsia relacionada à SHHM ocorre devido a incapacidade renal em concentrar urina. Esta incapacidade é causada pelo aumento de cálcio sérico que limita a ação da
- 5. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 28 vasopressina, diminuindo a reabsorção de água nos túbulos renais e consequentemente levando a poliúria com polidipsia compensatória (CHUN, 2010; FILGUEIRA et al. 2010). A longo prazo, a hipercalcemia pode ter como complicações a nefrite intersticial e a nefrocalcinose (RAMOS et al. 2008; MANGIERI, 2016; FILGUEIRA et al. 2010). Sinais gastrointestinais, como vômito e anorexia, associados às alterações renais, podem contribuir para a desidratação do paciente, e desta forma levar ao decréscimo da taxa de filtração glomerular e menor excreção de cálcio (MANGIERI, 2016; FILGUEIRA et al. 2010). Os tumores frequentemente associados à SHHM direta são os linfomas, principalmente, os de imunofenótipo T e os linfomas mediastinais, nestes observa-sehipercalcemiaematé35%dospacientes.Eem torno de 25% dos cães acometidos pelo adenocarcinoma dos sacos anais e 20% dos pacientes acometidos pelo mieloma múltiplo podem apresentar a SPN (MESSINGER et al. 2009). Já a SHHM indireta frequentemente associa- se ao carcinoma inflamatório mamário (MANGIERI, 2016). Outros tumores relacionados a esta síndrome incluem neoplasias mamárias, timoma, seminoma, carcinoma pulmonarbroncogênico,carcinomadecélulasescamosas, carcinoma pancreático, nasal, ovariano, renal, prostático e neoplasias de paratireoíde, contudo vale salientar que nestes casos não trata-se de uma SPN verdadeira visto que é função da paratireoide secretar o PTH (BOLLIGER et al. 2002; MESSINGER et al. 2009; GAJANAYAKE et al. 2012). A injúria renal associada a SHHM pode deteriorar o prognóstico destes pacientes bem como seu risco anestésico (BERGMAN, 2013). E, especificamente, em pacientes acometidos por adenocarcinomas de sacos anais, o diagnóstico da SHHM associada a esta neoplasia já foi relacionado a um menor tempodesobrevidaparaestespacientes(ROSSetal.1991;WILLIAMS et al. 2003). Diversas situações podem cursar com hipercalcemia e devem ser consideradas no diagnóstico diferencial da SHHM dentre elas o hipoadrenocorticismo, insuficiência renal crônica, hiperparatireoidismo primário, intoxicação por vitamina D, doenças inflamatórias, granulomatosas, lipemia e hemólise. Em casos nos quais a dosagem de cálcio ionizado não é possível, deve-se avaliar a concentração de cálcio não ionizado em relação a albumina sérica, para isso pode-se corrigir o valor do cálcio seguindo a seguinte fórmula (BERGMAN, 2013): Cálcio corrigido (mg/dL)= [cálcio (mg/dL) – albumina (g/dL)] + 3,5 A hipercalcemia sérica ou plasmática persistente, associada a achadosdehemograma,perfilbioquímicosérico,urinálise,histórico e alterações no exame físico, geralmente auxiliam o diagnóstico (ENDRES, 2012). A concentração de cálcio sérico total corrigido pode ser classificada quanto a sua gravidade em leve quando os níveis encontrarem-se entre 12 a 15 mg/dL, moderada quando estiverem entre 15 a 18 mg/dL e grave quando superiores a 18 mg/dL. Em cães e gatos com SHHM geralmente observa-se baixas concentrações de PTH e altas concentrações de PTHrP, contudo a causa da hipercalcemia geralmente pode ser detectada, com exames apropriados, antes do término da análise das concentrações de PTH e PTHrp. Portanto, geralmente, tais testes não são rotineiramente necessários (BERGMAN, 2013). A hipercalcemia é considerada uma emergência clínica e a detecção da sua causa de base se torna de suma importância para o sucesso da terapia (BERGMAN, 2012). A correção do déficit de fluidos, a diurese salina, a terapia diurética com furosemida e a utilização de glicocorticóides são possibilidades terapêuticas normalmente instituídas. Em casos de hipercalcemia intensa, pode ser administrada calcitonina, um inibidor da atividade osteoclástica. Os bifosfonatos, fármacos inibidores da reabsorção ósseaporinterferêncianaatividadeosteoclástica,constituemoutra opção na manutenção da terapia da SHHM (NELSON et al. 2010). Os bifosfonatos atualmente disponíveis para o uso na medicina veterinária são o Pamidronato, clordronato e zolendronato. O zolendronatoapresentaaçãomaisprolongadaquandocomparado ao pamidronato, contudo seu custo torna-se um grande limitante para sua utilização, sendo portanto, o pamidronato o fármaco mais comumente utilizado nestes pacientes (MANGIERI, 2016). Hipoglicemia Os mecanismos fisiopatológicos que podem estar envolvidos na hipoglicemia paraneoplásica em cães são a elevada utilização de glicose pelo metabolismo tumoral, falência hepática induzida por neoplasias hepatocelulares e a liberação de fatores de crescimento semelhantes à insulina pelas células neoplásicas (BOARI et al. 1995; BATAGGLIA et al. 2005). A fisiopatogenia da hipoglicemia paraneoplásica também pode estar associada à alteração da sensibilidade dos receptores insulínicos, aumento da insulina ligada à proteína M e inibição de hormônios contra-reguladores (MANGIERI, 2016; NORTH e BANKS, 2010; BERGMAN, 2013). A liberação de insulina consequente ao insulinoma representa a causa mais comum de hipoglicemia paraneoplásica
- 6. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 29 em cães (LEIFER et al. 1986; CAYWOOD et al. 1987; HAWKS et al. 1992; RAMOS et al. 2008; NORTH e BANKS, 2010; BERGMAN, 2013). Entretanto, alguns autores descrevem a hipoglicemia secundária ao insulinoma como uma síndrome paraneoplásica falsa, já que a insulina é produzida de forma fisiológica pelo pâncreas, a despeito de qualquer processo neoplásico que possa estar associado (MANGIERI, 2016). A hipoglicemia associada a outras neoplasias é uma SPN incomum na medicina e na medicina veterinária (RAMOS et al. 2008; CHUN, 2010). Quando a glicose sérica encontra-se abaixo de 45 a 50 mg/dL, sinais de neuroglicopenia são comuns. Estes incluem fraqueza, desorientação, convulsões e coma (CHUN, 2010; BERGMAN, 2013). Os tumores associados à hipoglicemia em cães e gatos são tumores hepáticos, tumores salivares, linfoma, leiomioma, leiomiosarcoma, tumores de plasmócitos, carcinoma pulmonar, jejunal, mamário, adrenal, hemangiossarcoma e tumores pancreáticos não-beta (MORRISON, 2007). O diagnóstico de hipoglicemia paraneoplásica é estabelecido mediante a mensuração da glicemia e a identificação da neoplasia subjacente com a utilização de exames complementares, como e exames laboratoriais, radiográfico, ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética (LUNN e PAGE, 2013). Em pacientes com insulinoma, o diagnóstico é firmado na presença de hipoglicemia (glicemia inferior a 60 mg/dL) com, concomitante, concentração de insulina sérica normal ou elevada. Em alguns casos pode ser necessário manter o paciente em jejum, desde que monitorado, a fim de aferir a glicemia de forma seriada a cada 30 a 60 minutos e no momento que for detectada glicemia inferior a 60 mg/dL uma amostra sérica deve ser submetida para análise da concentração de insulina (LUNN e PAGE, 2013). Exames de imagem como radiografias e ultrassonografias são úteis para descartar outras causas potenciais para a hipoglicemia e estadiamento contudo, apresentam pouca sensibilidade para o diagnóstico de insulinoma. Técnicas como a tomografia computadoriza dinâmica e angiografia por tomografia computadorizada tem mostrado resultados promissores na detecção de insulinomas em cães. A laparotomia exploratória, ressecção de lesões suspeitas, quando possível, e posterior análise histopatológica fica indicada em cães com hipoglicemia e elevação inapropriada da concentração sérica de insulina, independente dos resultados dos exames de imagem. A maioria dos insulinomas em cães é visível ou palpável durante o procedimento cirúrgico (LUNN e PAGE, 2013). Para o tratamento da hipoglicemia paraneoplásica, o ideal é que a causa de base seja eliminada. Em casos nos quais não há a possibilidade de exérese da neoplasia de base, e distúrbios neurológicos estejam presentes, soluções glicosadas podem ser infundidas com o intuito de restabelecer a glicemia do paciente. A manutenção da glicemia pode ser alcançada com a administração de prednisona em baixas doses, visto que este fármaco reduz a utilização periférica da glicose (MANGIERI, 2016). Alguns autores sugerem que a administração de octreotide, um análogo da somatostina, por via subcutânea, possa ser benéfico em cães com insulinoma, visto que a sua utilização resultou na diminuição da insulina sérica e no aumento da concentração glicêmica em cães com insulinoma (ROBBEN et al. 2006). Outra alternativaemcasosdecriseshipoglicêmicaséainfusãodeglucagon, visto que esta abordagem foi capaz de restabelecer a glicemia, em umcãocominsulinoma,adespeitodahiperinsulinemiapersistente (FISCHERetal.2000).Oaumentodafrequênciacomqueopaciente se alimenta e alteração da composição da dieta, que deve conter alto teor de fibras e carboidratos complexos de absorção lenta, presentes em alimentos como batatas, vegetais e cereais, além de moderada quantidade de proteína e reduzida quantidade de gordura e açucares simples também auxiliam na manutenção da glicemia do paciente (MANGIERI, 2016). Hiperestrogenismo Aproximadamente 20 a 30% dos cães com sertolioma manifestam sinais de hiperestrogenismo, sendo este manifestado por meio da síndrome de feminização e aplasia da medula óssea (SCOTT et al. 2001; COOLEY e WATERS, 2001). Asíndromedefeminizaçãoécaracterizadaporginecomastia, atraçãoporoutroscãesmachos,prepúciopendular,atrofiapeniana e metaplasia escamosa da próstata (COOLEY e WATERS, 2001). A principal característica dermatológica é alopecia lentamente progressiva, simétrica, bilateral, que geralmente se origina no pescoço, região lombar, períneo e região genital. As alterações histológicas incluem hiperqueratose ortoceratótica, dilatação folicular e atrofia, queratose folicular, telogenização dos folículos pilosos e atrofia das glândulas sebáceas. Outros achados clínicos incluem melanose macular em região inguinal, perineal e genital, bem como dermatose prepucial linear, que se estende a partir do orifício do prepúcio ao escroto e é considerada uma alteração altamente sugestiva de neoplasia testicular (Figura 1) (SCOTT et al. 2001). A avaliação hematológica completa deve ser realizada em todos os cães com suspeita de tumores testiculares com intuito
- 7. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 30 de avaliar a ocorrência de mielossupressão induzida pelo hiperestrogenismo, que é caracterizada por pancitopenia (SCOTT et al. 2001). O excesso de estrógeno interfere na diferenciação das células estaminais hematopoiéticas, alterando a utilização do ferro por precursores de eritrócitos, além de inibir a produção do fator estimulante dos eritrócitos na circulação (BOSSCHERE e DEPREST, 2010). Inicialmente a intoxicação estrogênica da medula óssea induz um aumento da granulocitopoiese e redução dos megacariócitos e dos elementos eritróides, o que leva inicialmente à neutrófilia com desvio à esquerda, trombocitopenia e anemia. A aplasia das linhagens celulares e o desenvolvimento de pancitopenia inicia-se após o desenvolvimento deste quadro inicial (BOSSCHERE e DEPREST, 2010) O diagnóstico desta SPN é baseado na anamnese, achados clínicos, hemograma, mileograma, no qual é possível detectar redução ou ausência de precursores hematopoiéticos, avaliação histopatológica dos testículos neoplásicos,dosagemhormonaldeestrógenosplasmáticos ou séricos e resposta terapêutica após orquiectomia. Embora seja indicada a dosagem hormonal, esta pode estar normal devido à variação da secreção de estrógeno, não descartando a síndrome. Em casos não complicados por mielossupressão ou metástases, a resolução dos sinais clínicos após a castração, geralmente ocorre dentro de alguns meses. Cães com mielossupressão devem ser submetidos a transfusões sanguíneas e antibioticoterapia de amplo espectro objetivando minimizar os riscos de sepse. A recuperação da medula óssea pode demorar semanas a meses após a remoção do tumor (SCOTT et al. 2001; COOLEY e WATERS, 2001). Figura 1. Cão da raça Pastor alemão, com 11 anos, no momento do atendimento inicial. A- Pode-se notar a presença de alopecia, rarefação pilosa e hiperqueratose. B- Imagem ilustrando o mesmo paciente, 3 meses após a orquiectomia. C- Paciente criptorquida, com massa testicular (sertolioma) abdominal de 3,5Kg, após orquiectomia. Fonte: Universidade Regional de Blumenau – FURB. Febre Os mecanismos fisiopatológicos da febre paraneoplásica envolvem a produção de citocinas pirogênicas (IL-1, a IL-6 e o TNF-) pelo tumor ou pelo sistema imune do hospedeiro. Estas citocinas atuam no centro da termorregulação do hipotálamo anterior (DOBSON e LASCELLES, 2003; CHUN, 2010). Asneoplasiascomumenteassociadasàfebreparaneoplásica incluem os linfomas e as leucemias (MANGIERI, 2016; CHUN, A B C
- 8. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 31 2010). Entretanto, alguns estudos sugerem que a febre pode acompanhar uma vasta variedade de tumores, tanto na medicina quanto na medicina veterinária (BERGMAN, 2013). A febre paraneoplásica é diagnosticada mediante a exclusão de outros fatores que podem induzir febre em animais de companhia (ZELL e CHANG, 2005). As causas mais comuns incluem infecções, inflamações, doenças auto-imunes, reações transfusionais ou medicamentosas (BERGMAN, 2013). Em estudo realizado em 101 cães com febre de origem desconhecida, a neoplasia subjacente foi evidente em dez desses pacientes (DOBSON e LASCELLES, 2003). O tratamento deve preconizar a eliminação da causa de base, entretanto em casos nos quais a temperatura corpórea alcança ou excede 40ºC, fármacos antipiréticos devem ser administrados (MANGIERI, 2016). Osteopatia hipertrófica A osteopatia hipertrófica (OH) é uma SPN bem documentada em cães e humanos (WITHERS et al. 2015), porém raramente descrita em gatos (BERGMAN, 2013). É caracterizada por uma proliferação periosteal dolorosa associada a um aumento de volume dos tecidos moles adjacentes, que tende a ocorrer de maneira simétrica e bilateral (DOBSON e LASCELLES, 2003; MANGIERI, 2016; BERGMAN, 2013). Sua etiologia é pouco clara, mas acredita-se que substâncias vasoativas humorais ou a estimulação neurológica levam a um aumento do fluxo sanguíneo nas extremidades, estimulando a proliferação óssea e de tecido conjuntivo (FILGUEIRAS et al. 2002; DOBSON e LASCELLES, 2003). Alguns autores sugerem que o excesso de produção de hormônio liberador de hormônio do crescimento pode contribuir para gênese da OH (MITO et al. 2001; ABE et al. 2002). Os sinais clínicos que normalmente estão associados a esta síndrome são aumento de volume nos membros, claudicação, dificuldade de deambular, secreção ocular, congestão episcleral, letargia, hiporexia, febre, dor e aumento de temperatura nas extremidadesdosmembros.Alteraçõeshematológicasebioquímicas séricascomoanemia,neutrofilia,trombocitoseoutrombocitopenia, leucocitose, hipoalbuminemia, hiperglobulinemia, aumento de fosfatase alcalina são frequentemente observadas. Ao exame radiográficoépossívelconstatarneoformaçõesperiosteaisbilaterais, simétricas de aspecto irregular, denominadas “em paliçada” nos ossos longos e extremidades, sendo os ossos do carpo e do tarso menosafetadosenormalmente,nãohácomprometimentoarticular (Figura 2) (HERMETO et al. 2013;WITHERS et al. 2015). Figura 2. Imagem ilustrando a presença de proliferação periosteal em porção distal de rádio e ulna direita e metacarpos ipsilateral.
- 9. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 32 O tratamento desta SPN compreende a remoção dos tumores, quando possível. Alguns autores descrevem a resolução do quadro após a utilização de prednisolona na dose de 1 a 2 mg/Kg, por via oral, quando não é possível a ressecção da neoformação primária (BERGMAN, 2013). A ressecção de nervos intercostais, vagotomia unilateral e vagotomia cervical bilateral também já foram descritas (OGILVIE, 2004). O uso de bisfosfonatos é uma prática corriqueira na medicina em casos de OH e pode representar uma nova modalidade terapêutica para cães e gatos (MILNER et al. 2004). Nos cães, a OH é mais comumente diagnosticada como uma síndrome paraneoplásica, sendo a neoplasia pulmonar primária ou metastática a causa mais comum. Sua ocorrência também tem sido descrita em associação a tumores vesicais (sarcoma indiferenciado, rabdomiossarcoma botrióide) ou renal (carcinoma de células de transição) (WITHERS et al. 2015), além de outros processos não neoplásicos, como abscessos, granulomas, corposestranhos,parasitas,pneumonia,doençascardíacas e atelectasia pulmonar (DOBSON e LASCELLES, 2003; GASCHEN e TESKE, 2005; MANGIERI, 2016; BERGMAN, 2013). No gato, a OH está associada ao adenocarcinoma pulmonar, adenoma papilar renal, timoma e carcinoma broncogênico (BERGMAN, 2013). Considerações finais O conhecimento e reconhecimento das SPN torna- se de grande valia na medicina veterinária, visto que sua ocorrência pode muitas vezes ser um sentinela de um processo neoplásico ainda não detectado ou mesmo ser umfatoragravantedoprognósticodopaciente.Alterações paraneoplásicas como SHHM e UGD, podem ser consideradas emergências na clínica de pequenos animais, necessitando muitas vezesdeterapiaintensadirecionadaaestassituações,antesmesmo ou de forma concomitante ao tratamento da neoplasia de base. Reiterando a importância do reconhecimento destes processos em pequenos animais. As demais síndromes descritas nesta revisão não devem ser negligenciadas ou desconsideradas visto que vão interferir seja na qualidade de vida do paciente ou mesmo na deterioração do prognóstico do mesmo.
- 10. investigação, 17(1): 24-34 2018 ISSN 21774780 33 REFERÊNCIAS AbeY,KuritaS,OhkuboY.2002.Acaseofpulmonaryadenocarcinomaassociatedwithhypertrophic osteoarthropathy due to vascular endothelial growth factor, Anticancer Research, 22:3485-3488. Argilés JM, Busquets S, López-Soriano FJ. et al. 2006. Fisiopatología de la caquexia neoplásica. Nutrición Hospitalaria, 21(3):4-9. Batagglia L, Petterino C, Zappulli V. et al. 2005. Hypoglycaemia as a Paraneoplastic Syndrome Associated with Renal Adenocarcinoma in a Dog. VeterinaryResearchCommunications, 29:671-675. Bergman PJ. 2012. Paraneoplastic hypercalcemia. Topics in Companion Animal Medicine, 27:156– 158. Bergman PJ. 2013. Paraneoplastic syndromes. In: Withrow and MacEwen’s Small animal clinical oncology. 5th ed. St. Louis: Saunders Elsevier. p. 83-97. Billingsley KG, Alexander HR. 1996.The pathophysiology of cachexia in advanced cancer and AIDS. In: Bruera E, Higginson I. Cachexia-anorexia in cancer patients. 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