Bioquímica ii 10 lipogênese (arlindo netto)

Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1

FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUÍMICA

LIPOGÊNESE – BIOSÌNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
(Profª. Maria Auxiliadora)

A lipogênese é o processo de síntese endógena de ácidos
graxos. A principal fonte a partir da qual o organismo sintetiza ácidos
graxos são os carboidratos, quando estão na forma de acetil CoA.
Adotando-se dietas ricas em carboidratos, o excesso de
glicose é convertido em glicogênio no fígado, quando na presença da
insulina. Como esse armazenamento é limitado, a glicose entra para a
via das pentoses-fosfato ou para a via glicolítica, quando na
presença do glucagon. O piruvato, produto dessa via glicolítica, é
convertido em acetil CoA, por meio do complexo da piruvato
desidrogenase (reação irreversível).
Dessa forma, com uma ingestão elevada de carboidratos, o
fígado passa a produzir grandes demandas de ATP via Ciclo de Krebs.
Esse ATP, quando produzido em grandes quantidades, atua como
modulador negativo do ciclo de Krebs, pois inibe a enzima isocitrato
desidrogenase.
Começa então a haver um acúmulo de isocitrato na
mitocôndria e, consequentemente, acúmulo de citrato, uma vez que a
reação citrato isocitrato é reversível.
Esse citrato acumulado sai da mitocôndria e, no citoplasma,
sofre ação da enzima citrato liase e, com gasto de energia, forma o
oxaloacetato e acetil CoA, usando para isso uma CoA-SH. É a partir
desse Acetil CoA, no citoplasma, que o organismo sintetiza ácidos
graxos e colesterol.

Além da possibilidade de entrar no Ciclo de Krebs, o Acetil-CoA é o precursor na síntese de lipídios. E é
justamente esta reação de conversão do piruvato a acetil-CoA que determina a impossibilidade dos animais de fazer o
inverso: a conversão de lipídios em carboidratos não é possível dada a irreversibilidade desta reação. Os animais não
possuem qualquer forma de sintetizar carboidratos partindo de um número de carbonos inferior a 3.

OBS1: O oxaloacetato presente no citoplasma, após a conversão de citrato em OAA e em acetil CoA, sofrerá uma
redução, se convertendo em malato, que por meio da enzima málica, o converte em piruvato, gerando NADPH.

A síntese de ácidos graxos requer uma grande quantidade de NADPH, cuja fonte é oriunda da Via das Pentoses-
Fosfato, como já foi visto, e por meio dessa conversão do malato em piruvato. Para que haja síntese de ácidos graxos, é
essencial um correto funcionamento da via das pentoses fosfato: uma molécula de ácido graxo com 16 carbonos, por
exemplo, requer 14 moléculas de NADPH para sua formação.

BIOSSÍNTESE DOS ÁCIDOS GRAXOS
Para que haja síntese de ácidos graxos, é necessário a presença de dois compostos fundamentais: o acetil CoA
e malonil CoA. Este, é sintetizado a partir da própria acetil CoA.

• Carboxilação da Acetil-CoA para formar Malonil-CoA. A primeira reação que ocorre com o Acetil CoA no
citoplasma é a sua carboxilação, pela ação da enzima Acetil CoA Carboxilase (dependente do co-fator biotina).
Como a acetil CoA tem apenas 2 carbonos, ela recebe um carbono de íons bicarbonatos para formar o malonil
CoA.

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• A síntese de ácidos graxos no organismo ocorre no citoplasma, a partir de
duas substâncias primordiais: acetil CoA e Malonil CoA. Essa biossíntese é
realizada a partir de um complexo enzimático chamado de Acido Graxo
Sintetase. Esse complexo consiste em um conjunto de enzimas com
múltiplas atividades, apresentando dois sítios principais e distintos, cada um
com seu grupo sufidrila. No sítio 1, em que a sufidrila se liga ao aminoácido
cisteína (Cys), liga-se um radical acila com qualquer quantidade de
carbonos. No sítio 2, em que a sufidrila se liga a uma proteína carreadora
de acila (PCA) e ao ácido pantodêmico, liga-se sempre um malonil CoA.
Dos radicais acila, o mais simples é o acetil, que tem apenas 2 carbonos.

• Inicialmente, a acetil CoA se liga no sítio ativo 1 e, no sítio
ativo 2, liga-se o malonil CoA.

• A primeira reação propriamente dita é uma reação de
condensação, em que a acetil CoA se condensa com a
malonil CoA por meio da ação da enzima cetoacil sintase.
Nessa reação, há a liberação de um carbono, formando,
assim, uma cetona de 4 carbonos no sítio 2.

• O próximo passo é a redução da cetona do sítio 2 pela
enzima cetoredutase, formando um álcool. Nessa reação, é
utilizado a primeira molécula de NADPH (reduzido),
liberando ao final um NADP+ (oxidado).

• Esse álcool passa por uma desidratação, por meio da
enzima desidrase, ocorrendo a liberação de H2O e a
formação de uma insaturação entre os cabonos 2 e 3.

• Acontece agora, o ultimo passo de um primeiro ciclo: o
composto do sítio 2 passa por mais uma redução por meio
da enzima enoil redutase, formando assim um composto
acil com 4 carbonos, ou seja, um ácido graxo inicial de 4
carbonos. Nessa reação, tem-se a utilização da segunda
molécula de NADPH.

• Em seguida, a enzima tioesterase transfere esse grupo acil
que estava no sítio 2 para o sítio 1. Deixando livre o sítio
ativo 2, uma nova molécula de malonil CoA pode se ligar ao
seu grupo sufidrila para iniciar um novo ciclo (condensação,
redução, desidratação, redução) para que seja adicionado
mais dois carbonos a esse grupo acil, até formar um novo
grupo acil, agora com 6 carbonos.

• Esse ciclo se repete, apartir da ação da enzima tioesterase
(que libera o sítio 2), até a formação de um ácido graxo par
do qual o organismo necessita no momento. A cada ciclo,
ocorre a adição de 2 carbonos ao ácido graxo, o gasto de 2
moléculas de NADPH e 2 moléculas de ATP: uma para
formar acetil CoA a partir de citrato e outra para formar
malonil CoA apartir de do acetil CoA.
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OBS : Perceba que a biossíntese dos ácidos graxos a partir do
acetil CoA forma apenas ácidos graxos com um número par de
carbonos.
OBS3: Na lipogênese, há duas grandes fontes de NADPH: a via das
pentoses fosfato e a enzima málica (converte o malato em piruvato).
Essas duas fontes garantem a produção citosólica do potencial
redutor necessário aos processos de lipogênese.

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ELONGASES
Além do complexo ácido graxo sintase, há um outro complexo enzimático presente no retículo endoplasmático
na maioria dos tecidos, em especial no SNC (pois os lipídios de membrana desse sistema representam ácidos graxos de
cadeia muito longa, na formação de esfingolipídios), chamado de Complexo Elongase. A partir de um ácido graxo pré-
formado, esse complexo o alonga (depois de condensar, reduzir, desidratar e reduzir novamente uma molécula de
malonil CoA) em 2 carbonos esse ácido graxo pré-existente.

DESSATURARES
As dessaturases são enzimas insaturadoras que têm a capacidade de acrescentar duplas ligações aos carbonos
9, 5, 5 e 4. Com isso, apenas o ácido oléico (ω-9 18:1), dos ácidos graxos insaturados, pode ser sintetizado
diretamente pelo corpo (sendo assim classificado de ácido graxo não-essencial). Os ácidos graxos linolênico (ω-3) e
linoléico (ω-6), que não podem ser sintetizados, são chamados de ácidos graxos essenciais.

SÍNTESE DO ÁCIDO GRAXO PALMÍTICO (16C)
O principal ácido graxo produzido pelo organismo é o ácido palmítico (16C). A síntese do ácido hexadecanóico
(palmítico, 16:0) envolve sete ciclos enzimáticos. A síntese tem início a partir da malonil-CoA, mas a cadeia do ácido
graxo crescente está ligado a uma proteína carreadora de acila (PCA). Em cada ciclo da reação a PCA é recarregada
com um grupo malonil e a cadeia acil cresce em dois carbonos. Após sete ciclos, o palmitoil-PCA é hidrolisado, formando
o palmitato. Durante todos esses ciclos, ao se formar um ácido graxo com 16 carbonos, foi utilizado 14 moléculas de
NADPH.
A enzima tioesterase ativa e libera o palmitoil CoA e, no fígado, se esterifica com o glicerol, formando os
triglicerídios endógenos. Estes se associam com a proteína Apo B100, formando o VLDL, que será exportada pelo
fígado para ser armazenada no tecido adiposo (ver mais adiante: Armazenamento e destino dos triacilglicerois).

ALONGAMENTO E DESSATURAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
Embora o palmitato, um ácido graxo saturado de
16 carbonos, seja um produto final da síntese dos
ácidos graxos, ele pode ser convertido em ácidos graxos
de cadeia mais longa (alongamento) ou em ácidos
graxos insaturados (dessaturação), por processos
enzimáticos separados. As enzimas elongases e
dessaturases estão presentes na mitocôndria e no
retículo endoplasmático, respectivamente.
Observe que a formação do linoleato (ácido
linoleico ω-6) só ocorre em vegetais, bem como a
formação do α-linolenato (ácido linolênico ω-3). Por isso,
que esses ácidos graxos são considerados essenciais
e devem ser ingeridos pela via dieta. Já o oleato (ácido
oléico ω-9) pode sim ser adquirido via biossintese,
sendo assim classificado como um ácido graxo não-
essencial à dieta.

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REGULAÇÃO DA SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
O principal hormônio que ativa todo esse processo anabólico é a insulina. Quando
a glicemia está alta, a insulina é liberada, inibindo a glicogenólise e estimulando a
glicogênese e a lipogênese. Isso ocorre pois, sob o efeito da insulina, os níveis de
fosforilação estão diminuídos. Assim, e enzima que transforma acetil em malonil está mais
ativa (acetil carboxilase), pois está no seu estado desfosforilado.
A presença de glucagon, AMP, epinefrina ou palmitil CoA inibe a síntese de ácidos
graxos.
A lipogênese tem duas formas de regulação:
A curto prazo: ocorre pelos níveis de fosforilação/desfosforilação das enzimas.
Níveis de concetração das enzimas lipogênicas: a insulina induz no fígado uma
síntese aumentada das enzimas da lipogênese, como por exemplo, o complexo
ácido graxo sintetase. Esse complexo tem uma vida útil muito longa.
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OBS : O tecido adiposo é um dos tecidos que apresentam menores taxas de apoptose,
ou seja, o nível de morte celular programada é baixo. Isso tem efeito significativo nas
dietas alimentares visando o emagrecimento, visto que deve haver um controle rigoroso no
consumo de carboidratos por em média 2 a 3 anos – tempo necessário para haver
destruição dos adipócitos.

ARMAZENAMENTO E DESTINO DOS TRIACILGLICEROIS
Os triacilglicerois são armazenados na forma de gotas oleosas no tecido adiposo, constituindo as principais
reservas de energia do corpo.
• No tecido adiposo: o triacilglicerol é armazenado no citosol das células adiposas, sendo prontamente
mobilizado quando o corpo necessita de combustível.
• No fígado: pouco triacilglicerol é armazenado no fígado, sendo a maior parte exportada junto com o colesterol,
ésteres de colesterol e fosfolipídeos e proteína apo B-100, para formar partículas de VLDL (lipoproteínas de
muita baixa densidade). As VLDL são secretadas na corrente sanguínea, conduzindo os lipídeos recém-
sintetizados aos tecidos periféricos.

OBS5: No caso de alcoolismo crônico ou em dietas cetogênicas e ricas em carboidratos, triglicerídios vão ser
armazenados com maior intensidade no fígado, causando o esteatose hepática (fígado gorduroso, o que já constitui um
certo grau de lesão hepática).
OBS6: A lipogênese é o processo de sintese de ácidos graxos no citoplasma. Nesse processo, destaca-se o tecido
hepático e, durante a lactação, também o tecido mamário. A principal fonte desencadeadora desse processo é o
excesso de carboidratos, na forma de acetil CoA.

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