Conservantes mais utilizados em farmacotécnica
- 1. Conservantes mais utilizados em farmacotécnica Os conservantes são necessários, para se manter a integridade do medicamento, indepen- dente da forma ou fórmula com que se apresente, respeitando-se 4 regras básicas e fundamen-tais, que são: - não interagir com o princípio ativo, - ter enérgica ação antimicrobiana, - não alterar o gosto, cor e sabor da formulação e, - não provocar reações de hipersensibilidade. Estas são as 4 regras fundamentais, existem muitas outras, segundo PRISTA, ( Prista, L. N., et al, Técnologia Farmacêutica. 4ed. 3v. pg. 1643-4, 1996 ), um bom conservante além das qualidades já mencionadas, deve possuir também as seguintes: - Continuidade de ação, mesmo que o produto contamine-se durante a produção, enva-zamento, embalagem ou uso, tendo passado por um processo de autoclavação ou outro mais drástico, assim como as condições de processamento, volte a ser estéril. - Ação rápida, se a formulação for contaminada, que a mesma se re-esterilize num breve espaço de tempo, como uma hora. - Atoxidade, não provocando reações de hipersensibilidade. - Estabilidade, deve ser quimicamente estável, não alterando o pH e a tonicidade. - Solubilidade, deve ser de fácil solubilização nos veículos que se fizerem necessários. - Inativação, deve ser possível de neutralizar ou atenuar facilmente a sua ação antimi-crobiana, quando da necessidade de um ensaio de esterilidade. No desenvolver do assunto, veremos paulatinamente cada um desses aspectos , sob o ponto de vista clínico, farmacológico e químico. Houve nas últimas sete décadas, uma grande evolução destes produtos, que tendem a evoluir muito mais ainda. Hoje o ápice ou, a grande maioria dos Conservantes, concentra-se na classe dos derivados fenólicos, mais precisamente dos ésteres p- hidroxibenzóicos, como os pa-rabenos, consorciando uma ação germicida e germistática. Podemos dividir os conservantes em 4 grandes grupos, que são: - Mercuriais, - Fenólicos , - Saís de amônio quaternário e - Outros. Assim denominado, por terem uma origem comum, na sua forma mais simples, que é o Fenol ou ácido fênico ( pioneiro das substâncias conservantes, utilizado tanto na indústria farmacêutica quanto na industria de alimentos, enlatados). Os conservantes fenólicos tiveram uma gradual evolução e, hoje conta-se com uma classe própria destes compostos. Conservantes Fenólicos Fenol Sinonímia: - Ácido carbólico, ácido fênico, hidroxi-benzeno, hidroxi-fenil. Fórmula química: C6H6O
- 2. • Propriedades: - incolor, cristalizável e higroscópico, cheiro aromático característico, decompõe-se pela ação da luz, formando um polímero de cor rósea. Em meio ácido ( pH = 3 ), sua ação bactericida é maior. • Incompatibilidade: - Oxidantes enérgicos, álcalis e carbonatos alcalinos, Cânfora, Mentol, Timol, Polietilenoglicol, Gelatinas e Albuminas ( complexam-se com o fenol, reduzindo a sua eficiência antimicrobiana ). Da SILVA, ( p. 8 ). É o primeiro composto utilizado em preparações parenterais , não sendo utilizado em pro-dutos oftalmológicos ou orais. É utilizado em formulações tópicas, dependendo da concentração, segundo SMOLINSKE ( p.275-7. 1992 ), nos E.U.A., o seu uso em produtos tópicos é liberado, como um ingrediente ativo em concentrações de 0,5 a 2%. Quando utilizado como um coadjuvante, sua concentração é menor que 0,5% . Em soluções parenterais, sua concentração pode variar de 0,2 a 0,5%. Na tabela 1, temos alguns medicamentos que utilizam fenol como conservante. Tabela 1. Formulações que utilizam fenol como conservante. Fonte: ( ibid. p. 275- 7 . 1996 ). Produto Comercal Via Administração Indústria Fabricante FENERGAN PARENTERAL WYETH-AYERST TAGAMET PARENTERAL SMITH-KLINE E FRENCH VACINA CÓLERA PARENTERAL WYETH-AYERST Toxicidade dos Fenóis. O fenol possui elevada toxicidade , deve-se isto também a sua elevada concentração, sendo a exceção da regra. Deve ser evitado o uso prolongado ou contínuo. Se por exemplo, uma formulação se faz necessário em doses maiores, esta deve ser reconstituída em 10 mL de água destilada ou dextrose 5% ou ainda, uma solução salina isotônica, antes de se iniciar a infusão. Em pacientes que fazem uso de morfina, por um longo período, deve-se fazer um escalonamento entre morfina utilizando bissulfito de sódio a 0,1% (uma concentração não tóxica) e morfina sem conservantes, rodiziando-se periodicamente. CLOROCRESOL Sinonímia: - p-clorocresol, P.M.C.M. 2-cloro 3-metil fenol, 1-cloro, 3-hidroxitolueno. Ponto de fusão: 55,5 e 66 C ( apresenta cristais dimorfos ). Ponto de ebulição: 235 C. Fórmula química: C7H7ClO, peso molecular: 142,58
- 3. • Propriedades: - Cristais incolores ou fracamente coloridos, de odor fenólico característico. Solubilidade , dissolve-se em 250 partes de água, solúvel em álcool, benzeno, acetona, éter sulfúrico e de petróleo, terpenos e óleos essenciais. Possue alto poder germicida e baixa toxicidade , em meio ácido sua ação é mais enérgica, as emulsões de óleos fixos, diminuem a sua ação germicida. • Incompatibilidades: - As soluções concentradas, 2% são incompatíveis com o fosfato de co-deína, vitamina B1, cloreto de cálcio, digitalina, cloridrato de quinina e estricnina, salicilato de fisostigmina, sendo contornado pelo uso consorciado de bissulfito alcalino. PARABENOS. Assim denominados, por serem ésteres derivados do ácido p-hidroxibenzóico, são atualmente, o ápice dos conservantes fenólicos. São utilizados 5 destes derivados. A sua solubilidade decresce quando aumenta-se a cadeia, sua potencialidade germistática aumenta com o aumento da cadeia, onde o butil-parabeno é mais eficiente contra o Aspergillus fumigatus que o propil-parabeno. O consorcio de dois ou mais parabenos, tornou-se prática comum, com isto, a ação antimicrobiana aumenta. A concentração mais comum é de 0,18% de metil-parabeno e de 0,02% de propil-parabeno, fazendo parte de algumas formulações. Existem formulações já comerciais prontas para serem utilizadas, caso do Nipacombin e Nipaset, produtos com 65% de metil-parabeno e 35% de propil-parabeno. Metil-parabeno. Sinonímia: - Nipagim, nipagim M, microlase, metil parabeno, metil p-hidroxibenzoato, Tego-sept M, 4-hidroxibenzoato de metila. Fórmula química: C8H8O3, peso molecular 152,14 Ponto de fusão: 131 C. Ponto de ebulição: 270 C (280 C dec. ). Cristaliza-se na forma de agulhas brancas ou, apenas um pó fino. Um grama do sal, dissolve-se em 400 mL de água, 70 mL de glicerol ou óleo aquecido. É muito solúvel em acetona e éter, sua relação de solubilidade com a água é de 0,25% p/p a 20 C. e de 0,30% a 25 C. ( THE MERCK INDEX 11th.ed. ) Propriedades organolépticas, não as apresenta; Ação germicida, bacteriostático e
- 4. fungistático de grande valor, ativos na faixa de pH de 3 a 8. Em presença de nipasol tem sua potência aumentada ( numa relação de 2:1 ). Em formulações para uso oral, xaropes, usa-se numa concentração de 0,5%, colírios 0,025%, cremes e loções 0,30% e em mucilagens e gomas 0,15%. Embora seja utilizado na preparação de cremes e loções, o seu poder germicida esta diminuído em 80%, quando faz-se uso de Tween 80 ou outro tensoativo e, macromoléculas, porque a quantidade de parabenos livre é inferior à desejada para os efeitos antimicrobianos ( os parabenos, encontram-se complexados com as macromoléculas ou tensoativos, diminuindo a sua eficácia. ). PRISTA ( p.1288. 1976 v.2 ) cita que Patel e Kostenbauer, estudaram quantitativamente a interação entre os parabenos com o Tween 80. Etil-parabeno. Sinonímia: - Sobrol A, etil p-hidroxibenzoato, ácido etil éster 4-hidroxibenzóico, etil- parabeno. Fórmula química: C9H10O3, peso molecular: 166,17 Ponto de fusão: 116 C, ponto de ebulição: 297- 8 C. (dec.). Preparado a partir da esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Cristais de cor branca, sem características organolépticas, muito pouco solúvel em água, muito solúvel em álcool, éter sulfúrico e acetona. THE MERCK INDEX 11th.ed. Propil-parabeno. Sinonímia: - Sobrol P, propil p-hidroxibenzoato, ácido propil 4-hidroxibenzóico, para hidroxibenzoato de propila, microlase, nipasol. Fórmula química: C10H12O3, peso molecular: 180,20 Ponto de fusão: 96-7 C. Obtido pela esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Cristais brancos, sem características organolépticas, solúvel em 2.000 partes de água, é mais solúvel em água quente, muito solúvel em álcool, éter sulfúrico e acetona. THE MERCK INDEX 11th.ed..
- 5. Poderoso anti-séptico contra bactérias e fungos, tem seu poder aumentado em presença de metil-parabeno ( nipagim ). Tem seu poder reduzido em presença de polissorbatos e macro-moléculas. Da SILVA, ( H. A. N. e LANNES, M. M. p.13 ). IV.3.4 - Butil-parabeno. Sinonímia: Nipabutil, 4-hidroxibenzoato de butila, butil-parabeno. Fórmula química: C11H14O3, peso molecular: 194,22 Ponto de fusão: 70 C., ponto de ebulição: não há, decompõe. Obtido a partir da esterificação do ácido p-hidroxibenzóico. Pó cristalino, branco e sem características organolépticas. Solúvel em 5.000 partes de água, ( alguns autores citam 6.500 partes de água ) e 250 partes de glicerol. Muito solúvel em álcool, éter sulfúrico e acetona e soluções alcalinas. É consorciado com outros parabenos numa concentração de 0,02%, em soluções aquosas. IV.3.5 - Benzil-parabeno. Sinonímia: Nipa benzil, benzil-parabeno, benzoato de 4-hidroxi-benzil, p-hidroxibenzoato de benzila. Fórmula química: C14H12O3, peso molecular: 228,30 Ponto de fusão: 112 C. Obtido da mesma forma que os demais, pó cristalino branco ou ligeiramente amarelado, não apresenta características organolépticas. Praticamente insolúvel em água, solúvel em 2,5 partes de álcool e em 6 partes de éter sulfúrico, solúvel em solução alcalina. Fonte: Monografia de Farmacotécnica - Universidade Federal Fluminense Por Claudia Maria Camargo Pimenta, Carlos Alberto de Azevedo, Alexandre Porto Benjamin, Mauricio Gomes Sabino e Edraldo Retzlaff