Neurotransmissores e receptores sensitivos
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O documento discute os principais neurotransmissores no sistema nervoso central, incluindo sua síntese, liberação, receptores e funções. É descrito o papel da acetilcolina, catecolaminas, serotonina, histamina e outros neurotransmissores na transmissão sináptica e regulação de funções fisiológicas.
Neurotransmissores e receptores sensitivos
- 1. Neurotransmissores Luciana Mattos Barros Oliveira Dep. Bio-regulação ICS - UFBA
- 2. Introdução • A transmissão química nas sinapses pode ser dividida em 4 passos: 1. Síntese da substância 2. Armazenamento e liberação da substância transmissora 3. Interação transmissor com o receptor pós- sináptico 4. Remoção do neurotransmissor da fenda sináptica
- 3. Neurotransmissores • Critérios: 1. Neurônio pré-sináptico deve contê-lo e sintetizá-lo 2. A atividade elétrica neuronal deve promover sua liberação 3. Efeitos fisiológicos podem ser mimetizados por sua aplicação 4. Clonagem e identificação dos receptores
- 4. Neuromodulares e neurotransmissores • Neuromoduladores: Substâncias que podem influenciar a atividade neuronal, mas cuja origem são sítios não-sinápticos. Ex: CO, NO, hormônios esteróides • Neuromediadores: induzem a maquinaria neuronal pós-sináptica. Ex: AMPc, GMPc
- 5. Neurotransmissores • Aminoácidos: glutamato, glicina e GABA • Acetilcolina • Catecolaminas: dopamina, adrenalina e noradrenalina • 5-hidroxitriptamina = serotonina • Histamina • Peptídeos
- 6. Acetilcolina • É o único neurotransmissor aminérgico que não é aminoácido ou derivado diretamente de um aminoácido • Enzima de síntese: colina acetiltransferase Colina + acetil CoA → Acetilcolina • A capacidade de síntese é muito maior que a de captação celular de colina • Enzima de degradação: acetilcolinesterase Acetilcolina + H2O → acetato + colina
- 7. Acetilcolina • Miastenia Gravis: doença autoimune da sinapse neuromuscular • Receptores: nicotínicos e muscarínicos Neuroscience, 2001
- 8. Acetilcolina no SNC • O sistema colinérgico é difuso e inerva a maioria das regiões cerebrais • Há participação dos receptores nicotínicos nas funções cognitivas do hipocampo e no desenvolvimento do cortex sensorial • O uso de agonistas nicotínicos melhora a atenção, o aprendizado e a memória
- 9. Receptores nicotínicos • Ações sempre excitatórias. • Pertecem à família dos canais iônicos ligante- dependentes: 5 subunidades de até 16 subtipos diferentes (9α, 4β, 1γ, 1δ e 1ε). • Distribuição: junção neuromuscular, gânglios autonômicos, medula adrenal e SNC • O mais comum no SNC é o (α4)2(β2)3-nACh
- 10. Receptores muscarínicos • Ações excitatórias e inibitórias. • São ligados à proteína G - ativam fosfolipase C (M1, M3, M5) e inibem adenilato ciclase (M2 e M4) • Distribuição: gânglios autonômicos, SNC (M1), coração (M2), músculo liso e glândulas secretórias (M3) • O receptor M1 é o mais abundante no SNC.
- 13. Receptor nicotínico fechado e aberto
- 15. Receptor GABAA e nicotínico NEJM 2003, 348:2110-24
- 16. Receptor colinérgico muscarínico •Excitatório: M1, M3 e M5 •Inibitório: M2 e M4 Basic Neurochemistry, 1999
- 17. Catecolaminas • Corresponde a: Dopamina, Adrenalina e Noradrenalina • São sintetizadas a partir da tirosina • A síntese é acoplada ao uso: a estimulação catecolaminérgica aumenta a atividade da tirosina hidroxilase e há auto-inibição da síntese pelo neurotransmissor produzido
- 19. Dopamina • Regula comportamento e atividade motora • Grupos dopaminérgicos: – da substância negra para o estriado (nigroestriatal), – da região mesocortical e mesolímbico para córtex pré-frontal e estruturas límbicas – Sistema tuberoinfundibular (hipotálamo- hipófise) • Esquizofrenia e Doença de Parkinson
- 20. Receptores dopaminérgicos • D1: aumenta a produção de AMPc • D2: reduz a produção de AMPc ou sistema do fosfatidilinositol • D3: relacionado ao D2 • D4: relacionado ao D2 • D5: da mesma família do D1
- 21. Noradrenalina (NA) • Núcleos noradrenérgicos: Locus Coeruleus e área tegmentar lateral da formação reticular • Os neurônios noradrenérgicos se projetam para várias áreas cerebrais: córtices cerebrais e cerebelar, núcleos talâmicos e hipotalâmicos, bulbo olfatório e áreas espinhais • O locus coeruleus recebe inervação descendente da substância cinzenta periaquedutal para: aumentar a vigília, modular informação nociceptiva e facilitar a ativação cardiorrespiratória
- 22. Receptor adrenérgico (NA e AD) Existem 4 tipos de receptores: •α1 (α1A, α1B, α1C): reg sensorial e motora do SNC •α2: autorreceptor inibitório •β1: ativa fosfolipase C •β2 •β3 •Os mais comuns no SNC são α2 e β1
- 23. Distribuição dos receptores adrenérgicos (NA e AD) • α1: reg sensorial e motora do SNC, músculo liso vascular, genitourinário e intestinal • α2: terminações nervosas, plaquetas e ilhotas pancreáticas • β1: coração • β2: músculo liso brônquico, vascular, gastrointestinal e genitourinário • β 3: tecido adiposo
- 24. Papel fisiológico das vias noradrenérgicas • O locus coeruleus integra a resposta neural e hormonal ao estresse (simpático e adrenal) • Controle da pressão arterial – redução da pressão por estímulo de receptores α2 • Controle dos estados afetivos: locus coeruleus → hipocampo inibido = depressão • Analgesia por ativação de receptores α2
- 25. Adrenalina (AD) • Geralmente sintetizada a partir de NA (noradrenalina) liberada localmente • Neurônios localizados em áreas próximas à linha mediana do cérebro: hipotálamo, tronco encefálico e bulbo que mandam projeções para a região cortical e medula • A adrenalina periférica (medula adrenal) tem papel excitatório na resposta ao estresse e a adrenalina central tem um papel de inibição tônica do SNC
- 26. Degradação das catecolaminas • MAO (monoaminaoxidase): MAOA e MAOB no cérebro • COMT (catecol-O-metiltransferase) • No entanto, o principal mecanismo para finalização da ação catecolaminérgica e a recaptação neuronal (Na,K ATPase dependente)
- 27. Serotonina • Chamada também de 5- hidroxitriptamina (5-HT) • Síntese a partir do triptófano da dieta • Degradação também pela MAO, gerando 5-HIAA • Recaptação: importante forma de encerrar sua atividade sináptica. Sítio de ação farmacológica de antidepressivos e Ecstasy
- 28. Papel fisiológico da serotonina • Há fibras serotoninérgicas em todo o SNC, mas os corpos celulares se restringem a núcleos específicos no tronco encefálico – núcleos da rafe • Os diferentes tipos de receptores podem ser excitatórios quanto inibitórios participando de quadros de: hiperfagia, hipotermia, ansiedade, prazer, anti-emese, anti-nocicepção, regulação do ciclo sono-vigília,
- 30. Receptores para serotonina • Classificação anterior: – D: músculo liso provocando sua contração – M: terminais nervosos pós-ganglionares mediando liberação de Ach • Classificação atual: – 5HT1 (5HT1A e 5HT1B), 5HT2 (5HT2A , 5HT2B , 5HT2c), 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, 5HT7, 5HT8
- 31. Histamina (HA) • A HA precisa ser sintetizada localmente • Receptores opióides, muscarínicos M1 e α2 adrenérgicos inibem a liberação de histamina • Neurônios histaminérgicos localizados no núcleo tuberomamilar (hipotalâmico)
- 32. Histamina • Os neurônios tuberomamilares não têm uma organização topográfica • Um único neurônio pode dar projeções altamente divergentes para prosencéfalo, cerebelo e mesencéfalo • Recebe aferências de regiões límbicas, fibras serotoninérgicas, adrenérgicas e noradrenérgicas
- 33. Receptores • H1: via do fosfatidilinositol. Amplamente distribuído no SNC • H2: via adenilato ciclase. Localização neuronal em várias regiões cerebrais • H3: autorreceptor inibitório acoplado À proteína G. Presente no SNC e periferia. Pode estar presente em neurônios noradrenérgicos e serotoninérgicos no córtex cerebral
- 34. Funções das vias histaminérgicas • Ações neuroendócrinas: estimula a secreção de ADH, ACTH, LH, PRL e inibe a secreção de GH e TSH • Aumenta o tônus simpático, regulando o sistema cardiovascular • Vasodilatação cerebral • Termorregulação: hipotermia (H1) e hipertermia (H2) • Ciclo sono-vigília • Anorexia
- 35. Mecanismo de ação de drogas de abuso Receptor ionotrópico NEJM 2003, 349:975-86
- 36. Mecanismo de ação de drogas de abuso Receptor Metabotrópico NEJM 2003, 349:975-86