International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences

ISSN- 0975-1491 Vol 3, Suppl 3, 2011

  Research Article

IMPROVEMENT OF THE PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES OF AMOXICILLIN TRIHYDRATE 
  POWDER BY RECRYSTALLIZATION AT DIFFERENT pH VALUES

SHAHHET L, D. AL­RAGHBAN Aa, D. CHEHNA. M. Fb 
a Department of Pharmaceutics, bDepartment of Pharmaceutical Chemistry and Quality Control, Faculty of Pharmacy, Aleppo University, 
Aleppo, Syria 
  Received: 17 Feb 2011, Revised and Accepted: 11 March 2011
ABSTRACT 
The purpose of this research was to investigate and improve some physicochemical and solid‐state properties of amoxicillin trihydrate. This raw 
material was obtained from different suppliers and differed in both particle size distribution and crystal shape.  
The particle size  and crystal shape were determined using eight sieves and a scanning fluorescence microscope, respectively. The drug was filled in 
hard  gelatin  capsules  as  a  single  dose  of  250  mg.  Drug  dissolution  was  evaluated  using  dissolution  tester.  Samples  were  analyzed  using  U.V 
spectrophotometer at a wavelength 272nm. 
The results indicated that the dissolution rates of amoxicillin trihydrate are affected by both the crystal shape and the particle size. 
To improve the dissolution rate of amoxicillin trihydrate , it was recrystallized  from aqueous solutions at different pH values (2, 4, 7, 9 and 11). 
Amoxicillin trihydrate samples recrystallized from  aqueous solutions at pH7 and pH9 appear to have superior physicochemical properties to the 
original amoxicillin trihydrate samples.  
The pH of crystallization medium had a significant effect on the dissolution rate of amoxicillin trihydrate powder.  
Samples recrystallized at pH 11 and pH9 showed higher dissolution rates compared to samples recrystallized at pH 2, pH4 , pH7  and the original 
amoxicillin trihydrate samples but the flowability of the powder recrystallized at pH 11 was very poor compared to other samples.  
Keywords: Amoxicillin trihydrate, Dissolution rate, Particle size, Crystal shape, Recrystallization.  
 
INTRODUCTION  crystallization  conditions  such  as  the  type  of  the  crystallization 
medium and the pH of crystallization3. 
Solid‐state  forms  exhibit  variable  physicochemical  properties  that 
affect their processing and product performance.  There  are  several  reports  of  changing  the  crystal  habit  in  the 
presence  of  impurities  during  crystallization2,4&10.  The  objective  of 
The shape and the surface area of a particle affect the flow ability of  this  study  was  to  achieve  improved  physicochemical  properties  of 
a  powder.  The  surface  area  per  mass  unit  is  an  important  amoxicillin  trihydrate  powder  through  recrystallization  from 
characteristic  of  a  powder  when  undertaking  dissolution  rate  aqueous solutions at different pH values. 
studies.  According  to  the  classic  dissolution  equation  of  Noyes  and 
Whitney, the dissolution rate of a drug is directly proportional to its  Amoxicillin  is  semisynthetic  antibiotic  (present  as  amoxicillin 
surface  area  available  for  dissolution1.  This  fact  could  be  used  to  trihydrate  and  amoxicillin  sodium).  It  is  an  analog  of  ampicillin, 
enhance  the  dissolution  rate  of  slightly  soluble  drugs  in  water  like  derived  from  the  basic  penicillin  nucleus  6‐aminopenicillanic 
amoxicillin trihydrate. Many substances that are chemically identical  acid5,6&9.  The  amoxicillin  trihydrate  molecular  formula  is 
can have significant differences in their physicochemical properties  C16H19N3O5S•3H2O,  and  the  molecular  weight  is  419.45.  Chemically, 
like flow ability and dissolution profiles2.   amoxicillin  trihydrate  is  (2S,5R,6R)‐6‐[(R)‐(‐)‐2‐Amino‐2‐(p‐
hydroxyphenyl)acetamido]‐3,3  dimethyl7‐oxo‐4‐thia‐1‐azabi‐
The  crystallization  technique  can  change  the  crystal  form  and  the  cyclo[3.2.0]heptane‐2‐carboxylic  acid  trihydrate  and  may  be 
particle size. The nature and extent of these changes depend on the  represented structurally as shown in figure 1. 
 

 
Fig. 1: Molecular structure of amoxicillin trihydrate 
 
Also, various hydrated forms of amoxicillin, including monohydrate,  further  enhanced  by  the  addition  of  β‐lactamase  inhibitors  such  as 
dihydrate,  and  trihydrate,  have  been  reported,  among  which,  the  clavulanic acid, this combination makes amoxicillin more resistant to 
trihydrate  is  the  most  stable  hydrated  form7,8&15.  Amoxicillin  enzymatic hydrolysis of the amid bond in the β‐lactam ring and thus 
trihydrate  has  a  good  oral  bioavilability  that  is  not  affected  by  the  enhances  amoxicillin  bacterial  activities  against  many  β‐lacatmase 
concomitant  ingestion  of  food.    The  effectiveness  of  amoxicillin  is  producing bacteria16.  
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

Amoxicillin  is  bactericidal  in  action  and  acts  through  the  inhibition  Flowability Test 
of  biosynthesis  of  cell  wall  mucopeptide  of  susceptible  organisms. 
Amoxicillin/Clavulanate    has  been  shown  to  have  a  wide  range  of  Amoxicillin  trihydrate  samples  obtained  from  different  suppliers 
activity which includes β‐lactamase‐producing strains of both gram‐ were subjected to this test by using a 250 ml volumetric cylinder on 
positive  and  gram‐negative  aerobes,  facultative  anaerobes,  and  the tapped density apparatus with a test sample weight of 100 g.  
obligate  anaerobes.  Many  strains  of  the  following  organisms,  The  unsettled  apparent  volume  (V0)  and  the  final  tapped  volume 
including  β‐lactamase  producing  strains,  isolated  from  veterinary  (Vtap)  were  measured,    an  average  of  three  determinations  was 
sources,  were  found  to  be  susceptible  to  amoxicillin/clavulanate  in  obtained. 
vitro  but  the  clinical  significance  of  this  activity  has  not  been 
demonstrated for some of these organisms in animals16.  Bulk density and tapped density were calculated as follows: 

Amoxicillin  in  trihydrate  form  is  available  in  the  market  in  various    
forms including capsules, tablets, suspensions and vials. 
Amoxicillin trihydrate as a raw material was obtained from different  The compressibility index and the Hausner ratio were calculated as 
suppliers.  This  material  differed  in  both  particle  size  and  crystal  described  in  the  United  States  Pharmacopeia  USP  30  monograph 
shape12,14.   using  measured  values  for  bulk  density  and  tapped  density  as 
follows: 
Crystallization  of  amoxicillin  trihydrate,  like  the  other  crystalline 
drugs, plays a critical role in controlling the crystal form, shape, size,    
and size distribution11.  
  
The objective of this study was to achieve improved physicochemical 
properties  of  amoxicillin  trihydrate  powder  through 
recrystallization from aqueous solutions at different pH values 13.  Procedure for particle size distribution estimation 

In  this  study,  scanning  fluorescence  microscope  (SFM)  was  used  to  Amoxicillin  trihydrate  samples  were  sieved  with  eight  sieves  using 
investigate the crystal shape of amoxicillin trihydrate obtained from  electromagnetic  sieve  shaker  for  10  minutes.    Sieves  were  selected 
different suppliers and from recrystallization at different pH values.  to cover the entire range of particle sizes present in the test samples 
The  particle  size  distribution  has  been  determined  using  sieves  (45 μm‐1 mm). 
(particle size analyzer).  The  nest  of  sieves  were  assembled  with  the  coarsest  screen  at  the 
MATERIALS AND METHODS  top and the finest at the bottom. 

MATERIALS  Electromagnetic sieve shaker was used to perform sieve analyses. The 
sieving analysis is complete when the weight of any of the test sieves 
Amoxicillin  trihydrate  standard  (U.S.  Pharmacopeia,  Catalog  does not change by more than 5% or 0.1 g of the previous weight as 
number:  1031503,  RTECS  Number:  XH8310000),  amoxicillin  described in the USP 30 monograph. Sieve analysis was performed at 
trihydrate  as  a  raw  material  was  obtained  from  (1‐  DSM  anti‐ controlled room temperature and at ambient relative humidity. 
infectives  Egypt  S.A.E,  batch.  No:  A449822,  2‐Oman  Chemicals, 
batch.  No:  53‐06090‐0730A,    3‐DSM  Anti‐Infectives  India  Limited,  Preparation of hard gelatin capsules and dissolution testing 
batch. No: M521414 ), Hard Capsules (size 4), electromagnetic sieve  Amoxicillin  trihydrate  obtained  from  different  suppliers  and 
shaker  equipped  with  eight  sieves  (1‐1mm,  SS‐316,  Serial.  No:  recrystallized  amoxicillin  trihydrate  at  different  pH  values  were 
0500083,  2‐850μm,  SS‐316,  Serial.  No:  0500298,  3‐600μm,  SS‐316,  filled in hard gelatin capsules as a dose of 250mg. 
Serial.  No:  0500107,  4‐500μm,  SS‐316,  Serial.  No:  02020126,  5‐
250μm,  SS‐316,  Serial.  No:0201981,  6‐125μm,  SS‐316,  Serial.  A  dissolution  apparatus  I  of  USP  (baskets)  was  used.  The  capsules 
No:02019652,  7‐63μm,  SS‐316,  Serial.  No:02010043,  8‐45μm,  SS‐ were placed into the baskets before the initiation of the dissolution 
316,  Serial.  No:02107007),  tapped  density  apparatus  (Campbell  testing,  which  was  performed  at  370  C  and  100  rpm  using  900  ml 
Electronics,  model:C‐TDA2,  Serial.  No:CTD‐30),  pH  meter  (CRISON  water as a dissolution medium. 
Instrument  S.A  Titromatric,  Serial.  No:  00404),  A  double‐beam 
JASCO V‐650 spectrophotometer (Serial. No:A025561150), Scanning  Samples  were  collected  at  5,  10,  20,  30,  40,  50,  60  and  90  minutes 
fluorescence microscope (BRUNEL Microscope Ltd, model: SP‐98‐FL  and  analyzed  immediately  after  sampling  using  U.V 
Inverted).  spectrophotometer  at  a  wavelength  272nm  on  filtered  portions  of 
the test solution. 
METHODS  
Each  test  was  performed  in  triplicate  and  the  relative  standard 
Buffer preparation  deviation was found to be less than 3%  
Potassium  chloride  KCl  and  hydrochloric  acid  HCl  were  used  for  USP  Tolerance:  Not  less  than  80%  of  the  indicated  amount  of 
preparation of  medium with  pH  = 2.  Buffers  pH  =4 and pH=7 were  amoxicillin trihydrate is dissolved in 60 minutes. 
prepared  from  potassium  phosphate  monohydrate  K2HPO4  and 
sodium  hydroxide  NaOH.  Buffers  pH=9  and  pH=11  were  prepared  The  in  vitro  release  profiles  of  different  amoxicillin  trihydrate 
from sodium hydroxide NaOH and sodium chloride NaCl.  samples  were  compared  using  similarity  factors,  F2,  as  defined  by 
the following equation12: 
Recrystallization procedure 
F2=50.log{[1+1/n∑(Rt‐Tt)2]‐0.5.100} 
Amoxicillin  trihydrate  samples  were  recrystallized  from  aqueous 
solutions at different pH values (2, 4, 7, 9 and 11). Saturated aqueous  where n: is the number of time points at which percent of dissolved 
solutions  of  amoxicillin  trihydrate  with  different  pH  values  were  drug  was  determined,    Rt:  is  the  %  dissolved  from  the  sample  at  a 
prepared  by  dissolving  3  g  of  amoxicillin  trihydrate  in  90  mL  of  given  time  point  and  Tt:  is  the  %  dissolved  from  the  sample  for 
appropriate medium at 80 °C.  comparison  at  the  same  time  point.  The  similarity  factor  fits  the 
result  between  0  and  100.  It  is  100  when  the  test  and  reference 
The  saturated  solutions  were  filtered  through  Milipore  filter  with  profiles are identical and approaches 0 as the dissimilarity increases. 
pore size less than 0.45 mm and the filtrates were kept at 8 °C for a  An F2 above 50 indicates that the two profiles are similar.
period  of  48  hours.  The  precipitated  crystals  were  filtered  off  and 
collected after 48 hours.  pH measurement 

The crystals were spread out on a Petri dish, air‐dried overnight and  The  pH  of  a  solution  of  2  mg/mL  amoxicillin  trihydrate  in  distilled 
further dried in a vacuum oven, at room temperature (25 ± 2 °C) for  water (prepared using an ultrasonic bath) was measured using a pH 
2 days. The crystals were stored at room temperature before use.  meter. 

  93
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

The  measured  values  using  a  calibrated  pH  meter  could  be  pH9  and  pH11  resulted  in  larger  crystals  than  that  of  untreated 
reproduced to 0.02 pH units, as described in the USP30 monograph.  samples. 
Crystal shape determination for amoxicillin trihydrate  The  untreated  samples  of  amoxicillin  trihydrate  which  were 
obtained from three different suppliers, showed different lengths of 
Fluorescence    microscope  (BRUNEL  Microscope  Ltd)  with  a  digital  amoxicillin trihydrate crystals. 
camera  along  with  computer  software  were  used  to  record  the 
particle images. Optical images were performed by gently spreading  Changes  in  the  length  of  the  original  crystals  could  be  due  to  pH 
the powder sample onto the glass stubs.  variation of the preparation medium of amoxicillin trihydrate which 
differed from one supplier to another9. 
RESULTS AND DISCUSSION 
Solution pH is among the most important factor affecting amoxicillin 
Figure  2  shows  the  scanning  fluorescence  micrographs  (SFM)  of 
trihydrate crystal form, which should be  carefully monitored based 
untreated  (starting  amoxicillin  trihydrate  obtained  from  different 
on the United States Pharmacopeia (USP 30) specifications. 
suppliers)  and  treated  amoxicillin  trihydrate  crystals  obtained  by 
recrystallization at different pH values. It is clear from the figure that  The  relationship  between  the  solution  (2mg/ml)  pH  of  amoxicillin 
recrystallization  of  amoxicillin  trihydrate  at  different  pH  values  trihydrate  original  samples  and  the  length  of  the  crystal  was 
affected  the  size  of    amoxicillin  trihydrate    crystals.  According  to  investigated. 
SFM,  the  length  of  amoxicillin  trihydrated  crystals  changed  in  all 
recrystallized  samples  and  had  the  values  between  2.2μm  and  As in table 1, amoxicillin trihydrate powder subjected to the present 
26.4μm. The crystallization medium pH had no significant effect on  study  had  a  narrower  pH  range  of  4.29  to  483.  However,  these 
the crystal shape.   powders  showed  a  significant  variation  in  physicochemical 
characteristics.  Despite  the  fact  that  USP  30  monograph  broadens 
Changes in the length of amoxicillin trihydrate crystals could be due  the  amoxicillin  trihydrate  solution  (2mg/ml)  pH  range  from  3.5  to 
to pH alteration or the presence of some additives in the medium13.  6.0,  amoxicillin  trihydrate  powder  subjected  to  the  present  study 
The figures also show a clear difference in size of the treated crystals  had  a  narrower  pH  range  of  4.29  to  4.83.  However,  these  powders 
in  comparison  with  untreated  material.  It  can  be  concluded  that  showed  a  significant  variation  in  the  physicochemical 
crystallization of amoxicillin trihydrate from  distilled water  at pH7,  characteristics. 
 
Table 1: pH values of amoxicillin trihydrate solutions (2mg/ml) that have been obtained from different suppliers. 

Supplier's number  pH value 
1  4.29 
2  4.43 
3  4.83 

     
Supplier's number: 1  Supplier's number: 2  Supplier's number: 3 
Solution pH value:4.29  Solution pH value:4.33  Solution pH value:4.83 
 
 
 

     
Supplier's number: 1  Supplier's number: 2  Supplier's number: 3 
Recrystallized at pH2  Recrystallized at pH2  Recrystallized at pH2 

  94
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

     
Supplier's number: 1  Supplier's number: 2  Supplier's number: 3 
Recrystallized at pH4  Recrystallized at pH4  Recrystallized at pH4 

     
Supplier's number: 1  Supplier's number: 2  Supplier's number: 3 
Recrystallized at pH7  Recrystallized at pH7  Recrystallized at pH7 

     
Supplier's number: 1  Supplier's number: 2  Supplier's number: 3 
Recrystallized at pH9  Recrystallized at pH9  Recrystallized at pH9 

     
Supplier's number: 1  Supplier's number: 2  Supplier's number: 3 
Recrystallized at pH11  Recrystallized at pH11  Recrystallized at pH11 
Fig. 2: Optical images of amoxicillin trihydrate crystals using scanning fluorescence microscope 
 
Dissolution  profiles  of  untreated  and  recrystallized  amoxicillin  Crystal  formation  and  it's  related  properties,  such  as  particle  size, 
trihydrate are shown in Figures 6, 7 and 8. It is clear from the figures  crystal  length  and  hydrodynamic  conditions  during  dissolution 
that  the  highest  dissolution  rate  was  observed  for  the  crystals  influence  the  dissolution  profiles  of  crystals.  The  observed  effects 
recrystallized  in  media  with  pH  11  and  the  lowest  dissolution  rate  have  been  attributed  to  the  different  intrinsic  dissolution  rates  of 
was  observed  for  the  crystals  recrystallized  in  media  with  pH  2   different crystals whose relative areas differ from habit to habit and 
also to their interaction with the solvent involved 3. It is possible that 
(f2<50). Dissolution rate of crystals recrystallized in media with pH 
the  presence  of  some  additives  in  the  crystal  growth  medium  may 
7 was higher than untreated amoxicillin trihydrate crystals as shown  block the growth of the higher energy sites of crystal surface, making 
in Fig 3, 4 and 5.  them less available for active dissolution4.  
Dissolution  rate  of  materials  could  be  affected  by  several  factors,  These findings suggest that the preparation technique of amoxicillin 
including  morphology  changes,  particle  size  and  adsorption  of  trihydrate control the crystallization pH and the shape of the crystal 
additives on the crystal surface2.   as a result13. 

  95
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

120

100

Dis s olution %
80

60
Supplier,s number:3
40

20 pH=7

0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

T im e  (m in)
 
Fig. 3: Dissolution profiles of capsules prepared from untreated and recrystallized amoxicillin trihydrate at pH7 of  supplier's number 3 
F2=71.68. 
 

120

100
Dissolution %

80

60
Supplier,s number:2
40
pH=7
20

0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

T im e  (m in)
 
Fig. 4: Dissolution profiles of capsules prepared from untreated and recrystallized amoxicillin trihydrate at pH7 of  supplier's number 2 
F2=47.919. 
 

120

100
Dissolution %

80

60
Supplier,s number:1
40
pH=7
20

0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

T im e  (m in)
 
Fig. 5. Dissolution profiles of capsules prepared from untreated and recrystallized amoxicillin trihydrate at pH7 of  supplier's number 1 
F2=43.28. 

  96
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

120

100
pH=2

Dissolution %
80
pH=4
60
pH=7
40 pH=9
pH=11
20
Supplier,s number:3
0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

T im e  (m in)
 
Fig. 6: Dissolution profiles of capsules prepared from untreated and recrystallized amoxicillin trihydrate at pH2, 4, 7,9 and 11 obtained 
from   supplier's No3. 
 
It is clear from the figures 3, 4 and 5 that the dissolution profiles of  This can be explained by the presence of different solid forms of the 
recrystallized  amoxicillin  trihydrate  at  pH7  of  supplier's  number  1  same  chemical  compound  which  can  exhibit  different  physical  and 
and  2  were  dissimilar  to  the  dissolution  profiles  of  the  original  chemical  properties  including  solubility  and  dissolution  profiles.It 
samples  but  the  dissolution  profile  of  recrystallized  amoxicillin  could  be  suggested  that  the  physicochemical  characteristics  of 
trihydrate  at  pH7  of  supplier's  number3  was  similar  to  the  amoxicillin  trihydrate  powder  are  significantly  variable  between 
dissolution profile of the original sample.  different batches from different suppliers12. 
 

120
pH=2
100
Dissolution %

pH=4
80
pH=7
60
pH=9
40
pH=11
20
Supplier,s number:2
0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90

T im e  (m in)
 
Fig. 7: Dissolution profiles of capsules prepared from untreated and recrystallized amoxicillin trihydrate at pH2, 4, 7,9 and 11 obtained  
from supplier's No2. 

120

100
pH=2
pH=4 80

pH=7 60
pH=9
40
pH=11
supplier,s No.1 20

0
0 5 10 20 30 40 50 60 75 90
 
Fig. 8. Dissolution profiles of capsules prepared from untreated and recrystallized amoxicillin trihydrate at pH2, 4, 7,9 and 11 obtained 
from  supplier's No1. 

  97
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

Untreated  and  recrystallized  amoxicillin  trihydrate  samples  were  in  particle  sizes  from  less  than  45μm  to  more  than  1  mm  and  the 
sieved  by  electromagnetic  sieve  shaker  which  contains  eight  sieves  particle  size  distribution  are  different  from  one  sample  to  another.  
for 10 minutes. The results have shown that these samples differed  The results are shown in figures 9, 10 and 11 
 

 
Fig. 9:  Particle size distribution of untreated and recrystallized  amoxicillin trihydrate obtained from supplier's number 1 
 

 
Fig. 10:  Particle size distribution of untreated and recrystallized  amoxicillin trihydrate obtained from supplier's number 2 
 

 
Fig. 11:  Particle size distribution of  untreated and recrystallized  amoxicillin trihydrate obtained from supplier's number 3

  98
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

Figures 9, 10 and 11 show that recrystallized amoxicillin trihydrate  and cohesiveness of materials because all of these can influence the 
at  pH  11  and  9    contain  small  particles  more  than  amoxicillin  observed  Compressibility  index.  The  Compressibility  index  and  the 
trihydrate recrystallized at pH 2 and 4. Therefore, the flowability of  Hausner  ratio  are  determined  by  measuring  both  the  bulk  density 
these  powders  could  be  estimated  to  study  the  effect  of  different  and the tapped density of a powder. 
particle size distribution on the powder flow. 
For  the  Compressibility  index  and  the  Hausner  ratio,  the  generally 
The Compressibility index has been proposed as indirect measure of  accepted scale of flowability as described in the USP30 monograph is 
bulk density, particle size and shape, surface area, moisture content  given as follows: 
 
Table 2: The accepted criteria for compressibility index and the Hausner ratio 
Hausner ratio  Flow character  Compressibility index (CI)% 
1.00‐1.11  Excellent  <10 
1.12‐1.18  Good  11‐15 
1.19‐1.25  Fair  16‐20 
1.26‐1.34  Passable  21‐25 
1.35‐1.45  Poor  26‐31 
1.46‐1.59  Very poor  32‐37 
>1.60  Very, very poor >38 

 
Table 3: Compressibility index and Hausner ratio values of amoxicillin trihydrate samples 
Amoxicillin trihydrate  Bulk density  Tapped Density  Compressibility index  Hausner  Flow 
samples  (mg/ml)  (mg/ml)  (CI)%  Ratio  character 
Supplier's N0.1  0.64  0.8  20  1.25  Fair 
pH=2*  0.63  0.78 19.2 1.23  Fair 
pH=4*  0.62  0.79  21.5  1.27  Passable 
pH=7*  0.61  0.8 23.7 1.3  Passable 
pH=9*  0.6  0.8  25  1.33  Passable 
pH=11*  0.4  0.73 45.2 1.8  Very, very 
poor 
Supplier's N0.2  0.65  0.81  19.7  1.2  Fair 
pH=2**  0.63  0.79  20.25  1.25  Fair 
pH=4**  0.62  0.8 22.5 1.29  Passable 
pH=7**  0.63  0.79  20.25  1.25  Fair 
pH=9**  0.6  0.79 24.05 1.31  Passable 
pH=11**  0.39  0.72  45.8  1.84  Very, very 
poor 
Supplier's N0.3  0.63  0.79 20.25 1.25  Fair 
pH=2***  0.61  0.78  21.79  1.27  Passable 
pH=4***  0.62  0.79 21.51 1.27  Passable 
pH=7***  0.63  0.8  21.25  1.26  Passable 
pH=9***  0.6  0.78  23.07  1.3  Passable 
pH=11***  0.4  0.71  43.66  1.77  Very, very 
poor 

*Amoxicillin trihydrate obtained from supplier's NO.1 and recrystallized at different pH values. 
**Amoxicillin trihydrate obtained from supplier's NO.2 and recrystallized at different pH values. 
***Amoxicillin trihydrate obtained from supplier's NO.3 and recrystallized at different pH values. 
The  flowability  results  in  Table  3  showed  that  the  recrystallized  particles  increase  in  size,  mechanical  or  physical  properties  of 
amoxicillin  trihydrate  at  pH  11  was  very  poor  in  comparison  to  particles and their packing become important. 
amoxicillin  trihydrate  recrystallized  at  pH  2,  4,  7,  9  and  untreated 
amoxicillin trihydrate powder.  As evident from the Table 3, there were no significant differences in 
flow  character  between  recrystallized  materials  in  different  pH 
The  flow  properties  of  a  material  result  from  a  number  of  forces.  media (2,4,7 and  9), but a different value was obtained at pH 11. It 
Solid  particles  attract  one  another  and  forces  acting  between  was mainly due to differences in the particle size distribution. 
particles when they are in contact are predominately surface forces. 
There are many types of forces that can act between solid particles:  CONCLUSIONS 
(i) frictional forces, (ii) surface tension forces, (iii) mechanical forces  Amoxicillin  Trihydrate  samples  recrystallized  from  aqueous 
caused  by  interlocking  of  particles  of  irregular  shape,  (iv)  solutions  at  pH7  and  pH9  appear  to  have  superior  solubility  and 
electrostatic forces, (v) cohesive or van der Waals forces. All of these  physicochemical  properties  compared  to  the  original  amoxicillin 
forces  can  affect  the  flow  properties  of  a  solid.  In  case  of  fine  trihydrate  samples.  Amoxicillin  Trihydrate  recrystallized  at  pH11 
particles (≤  125μm),  the  magnitude  of  frictional  and van  der  Waals  showed higher dissolution rates and very, very poor flow character 
forces usually predominate. For larger particles (>125μm), frictional  compared  to  samples  recrystallized  at  pH  2,  pH4  ,  pH7  and  the 
forces  normally  predominate  over  van  der  Waals  forces 3.  Also,  as  original amoxicillin trihydrate samples. 

  99
   Shahhet et al.
  Int J Pharm Pharm Sci, Vol 3, Suppl 3, 2011, 92­100

This  could  be  explained  by  the  differences  in  the  particle  size  4. Meenan PA, Anderson SR, Klug DA. "The influence of impurities 
distribution  and  the  increase  of  small  particles  which  are  less  than  and solvents on crystallization". In: Myerson AS, ed. Handbook 
125 μm and these can lead to poor flowability.  of  Industrial  Crystallization.  Boston,  MA:  Butterworth‐
Heinemann; 2002: 67Y97. 
Recrystallization  studies  have  been  performed  to  investigate  the  5. Zayed MA, Abdallah SM. "Synthesis and structure investigation 
possible  effect  of  the  crystallization  pH  on  the  powder’s  solution  of  the  antibiotic  amoxicillin  complexes  of  d‐block  elements". 
(2mg/ml)  pH.  The  results  showed  that  as  the  pH  of  the  Spectrochim  Acta  A  Mol  Biomol  Spectrosc.  2005;  61: 
crystallization  increased  by  adding  NH 4OH,  the  pH  of  the  resulting  2231Y2238. 
powder moved toward the upper limit of the specified pH range and  6. Michael  IP.  "The  Chemistry  of  β‐Lactams".  Glasgow.  UK: 
the physiochemical properties of the resulting powder improved.   Chapman &Hall; 1992. 
The possible explanation  for this observation could  be the increase  7. Giron D, Goldbronn Ch, Mutz M, Pfeffer S, Piechon PH, Schwab 
of    the  solubility  of  impurities  in  water  by  increasing  the  pH.  PH. "Solid state characterizations of pharmaceutical hydrates". 
Therefore, increasing the crystallization pH resulted in the presence  J Therm Anal Calorim. 2002; 68: 453Y465. 
of  more  impurities  in  the  ionic  form  and  less  impurities  co‐  8. Shefter  E,  Fung  H,  Mok  O.  "Dehydration  of  crystalline 
precipitating with the amoxicillin particles. This phenomenon could  theophylline  monohydrate  and  ampicillin  trihydrate".  J  Pharm 
lead  to  more  favorable  crystallization  conditions,  and  hence  Sci. 1973; 62: 791Y794. 
increasing the quality of the  crystallized amoxicillin  trihydrate. The  9. Boles  MO,  Girven  RJ,  Gane  PAC.  "The  structures  of  amoxicillin 
possible  mechanism  behind  this  phenomenon  is  that  the  crystal  trihydrate and a comparison with the structures of ampicillin". 
faces  are  sometimes  unable  to  discriminate  between  the  host  and  Acta Crystallogr. 1976; B34:461Y466. 
impurity molecule.  10. Mukuta  T,  Lee  AY,  Kawakami  T,  Myerson  AS.  "Influence  of 
impurities  on  the  solution‐mediated  transformation  of  active 
This  can  lead  to  negative  consequences  as  incorporated  impurities  pharmaceutical  ingredient".  Cryst  Growth  Des.  2005;  5: 
can  change  the  physical  and  chemical  properties  of  the  crystals  to  1429Y1436. 
the worse.  11. Sumie  Yoshioka,  Valentino  J.Stella.  "Stability  of    drugs  and 
dosage  forms".    Kluwer  Academic  Publishers.  2002;  107:  139‐
ACKNOWLEDGEMENTS 
146. 
Thanks  for    Prof.  M.  F.  Chehna  for  his  consultations  and    Asia  12. Y.  Kobayashi,  Sh.  Ito,  Sh.  Itai,  K.  Yamamoto.  "Physicochemical 
Pharmaceutical Industries for financial support to this study.  properties  and  bioavailability  of  carbamazepine  polymorphs 
and dehydrate. Int". J. Pharm. 2000; 193: 137–146. 
REFERENCES  13. Y.  Javadzadeh  et  al.  "Improvement  of  physicomechanical 
properties  of  carbamazepine  by  recrystallization  at  different 
1. Noyes, W. R. Whitney. "The rate of solution of solid substances 
pH values". Acta Pharm. 2009; 59:  187–197. 
in their own solutions". J. Am. Chem. Soc. 1987; 19: 930–934. 
14. Bhattacharyya  PK,  Cort  WM.  In:  Florey  K,  ed.  "  Analytical 
2. Nokhodchi,  N.  Bolourtchian,  R.  Dinarvand.  "Dissolution  and  Profiles of Drug Substances". 1978; 19Y41:20‐42. 
mechanical  behaviors  of  recrystallized  carbamazepine  from  15. Boles  MO,  Girven  RJ.  "The  structures  of  ampicillin:  a 
alcohol solution in the presence of additives". J. Cryst. Growth.  comparison  of  the  anhydrate  and  trihydrate  forms.  Acta 
2005; 274: 573–584.  Crystallogr". 1976; B32: 2279Y2284. 
3. Michael E.  Aulton,  "The Design  and  manufacture of medicines,  16. Richard  A.Harvey,  Pamela  C.Champ.  "Pharmacology. 
Pharmaceutics",    Third  Edition,  Churchill  Livingstone.  2007:  Lippincott,s Illustrated Reviews". Third Edition. 2004; 353‐372.
111‐133. 

                                                          .                 
 

  100