Current diagnosis and treatment...

(1)

Encyclopedia of molecular biology (2)

s00392-007-0626-5 (3)

modpathol.3800568 (4)

01.lab.0000029148.88524.ce (5)

a_1026579422132 (6)

j.clim.2009.07.007 (7)

0002-8703(95)90350-x (8) – de revăzut !!!

j.cyto.2009.06.002 (9)

j.cyto.2010.01.007 (10)

j.cyto.2010.07.042 (11)

j.cyto.2011.09.006 (12)

j.cyto.2011.09.023 (13)

j.ijcard.2004.03.067 (14)

j.ijcard.2009.06.014 (15)

j.lfs.2005.07.045 (16)

s0009-8981(98)00179-x (17)

16-Supplement_1-S107 (18)

Historical insights into cytokines (19)

Brocker C, Thompson D, Matsumoto A, Nebert DW, Vasiliou V (Oct 2010). "Evolutionary

divergence and functions of the human interleukin (IL) gene family". Human Genomics. 5 (1): 30–
55. (20)

Cytokines (handbook of immunopharmacology) (21)

Dinarello CA (April 2011). "Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory

diseases". Blood. 117 (14): 3720–32. (22)
van de Veerdonk FL, Stoeckman AK, Wu G, Boeckermann AN, Azam T, Netea MG, et al.
(February 2012). "IL-38 binds to the IL-36 receptor and has biological effects on immune cells
similar to IL-36 receptor antagonist". Proceedings of the National Academy of Sciences of the
United States of America. 109 (8): 3001–5. (23)

"Interleukins and interleukin receptors - HUGO Gene Nomenclature Committee".

www.genenames.org. Archived from the original on 15 July 2017. Retrieved 3 May 2018. (24)

Okamura H, Tsutsi H, Komatsu T, Yutsudo M, Hakura A, Tanimoto T, et al. (November 1995).

"Cloning of a new cytokine that induces IFN-gamma production by T cells". Nature. 378 (6552):
88–91. (25)

Billiau A (1996). "Interferon-gamma: biology and role in pathogenesis". Advances in Immunology.

62: 61–130. (26)

Arenas-Ramirez N, Woytschak J, Boyman O (December 2015). "Interleukin-2: Biology, Design and

Application". Trends in Immunology. 36 (12): 763–777. (27)

Bastard J, Jardel C, Delattre J, Hainque B, et al. (1999). "Evidence for a Link Between Adipose Tissue
Interleukin-6 Content and Serum C-Reactive Protein Concentrations in Obese Subjects". Circulation. 99 (16):
2219–2222. (28)

Febbraio MA, Pedersen BK (July 2005). "Contraction-induced myokine production and release: is skeletal
muscle an endocrine organ?". Exercise and Sport Sciences Reviews. 33 (3): 114–9. (29)

The Role of Exercise-InducedMyokines in Muscle Homeostasis and the Defense against Chronic Diseases.
Claus Brandt and Bente K. Pedersen. Journal of Biomedicine and Biotechnology. Volume 2010, Article ID
520258, 6 pages. (30)

Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer WT (2000). "Mitogen-activated protein kinases regulate cytokine gene
expression in human airway myocytes". Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23 (1): 86–94. (31)

Aggarwal BB, Gupta SC, Kim JH (January 2012). "Historical perspectives on tumor necrosis factor and its
superfamily: 25 years later, a golden journey". Blood. 119 (3): 651–65. (32)

Introducere
 În capitolul dat vor fi prezentate și analizate cele mai relevante citokine în contextul IM și care au
fost abordate cel mai frecvent în literatura studiată.
Înainte de a trece la subiect, este necesar de menționat faptul că citokinele sunt responsabile atât de
procesele premărgătoare infarctului, cât și de consecințele post-infarct. Unul din momentele
importante este rolul citokinelor în destabilizarea plăcii aterosclerotice din arterele coronariene, care
și este factorul primordial în patogenia infarctului miocardic. Respectiv, este necesară dedicarea
unui subcapitol aparte mecanismului aterogenezei și impactului citokinelor în procesul respectiv.
Ulterior vor fi abordate familiile de citokine și reprezentații-cheie ai acestora din perspectiva
anumitor momente importante, și anume:

 Definiția. Familia căreia îi aparține. Celulele secretorii. Rolul general în organism;

 Rolul pre-IMA (dacă este specific);
 Rolul post-IMA, inclusiv timpul apariției și titrul depistabil în ser (dacă există date);
 Observații și concluzii din literatura studiată.

Rolul general al citokinelor în ateroscleroză, destabilizarea plăcii aterosclerotice pre-infarct

miocardic acut

După cum a fost menționat, citokinele intervin chiar înainte de însăși producerea infarctului
miocardic, fiind responsabili de ruperea plăcii aterosclerotice, ca fiind una din cauzele primare în
etiologia IM.
Progresia plăcii către cronicizare și potențială rupere este dată de patologia complexă, care implică
activarea citokinelor, endoteliocitelor, a celulelor musculare netede și oxidarea lipidelor [2](7).
Această activare, la rândul său, destabilizează placa, făcând-o vulnerabilă la ruptură și contribuind la
o reacție inflamatorie locală și sistemică în contextul Sindromului Coronarian Acut (ACS) [3,4]. (7)
Atât citokinele, cât și radicalii liberi, oxidul nitric (NO) și antioxidanții joacă un rol major în
patogenia aterosclerozei și leziunea miocardului ([1–4]. (12)). În fazele timpurii ale aterosclerozei,
neutrofile și monicite infiltrează intima și generează radicali liberi, care ulterior deteriorează
endoteliocitele (6). În rezultat diminuează producția de NO și prostacicline de către celulele
endoteliale, care au efect cardioprotector (6).
Există tot mai multe dovezi, care susțin rolul IFN-γ în inflamația locală în placa aterosclerotică, și
anume plăcile susceptibile instabilității și rupturii [21](7). Învelișul fibros al plăcii este destabilizat
de acțiunea IFN-γ asupra sintezei de collagen în celulele musculare netede și, respective, o face
susceptibilă rupturii [22](7).
Alte studii [10](7) sugerează rolul IL-17 în inducerea aterosclerozei prin stimularea secreției de
IFN-γ sus-menționat, care își exercită efectul inflamator prin căi autocrine și paracrine la nivelul
plăcii [19](7). De asemenea, a fost demonstrată legătura directă dintre nivelurile crescute de IL-10 și
instabilitatea crescută a plăcii [28, 29](7), precum și între acumularea impunătoare a macrofagilor în
proximitatea plăcii, care secretă la rândul său alte citokine pro-inflamatorii și pro-aterogene.
O altă citokină cu rol crucial în aterosclerăză și tromboză s-a depistat a fi IL-18 [5-12](12), un
puternic stimulator al macrofagilor și limfocitelor T, ambele fiind implicate în formarea și
destabilizarea leziunilor ateromatoase [1-4](12). O cale prin care IL-18 ar avea impact asupra
procesului este stimularea producției diferitor mediatori ai expansiunii plăcii, inclusiv alte citokine și
chemokine [11, 13-16](12), despre care se va discuta mai detaliat în subcapitolul respectiv.

Cine, unde și când secretă citokinele după IM ?

În capitolul precedent au fost menționate celulele responsabile de secreție. În subcapitolul dat se

va aborda mai detaliat timpul (pre/post-infarct) și locul secreției, precum și rolul fiecărei celule în
producerea citokinelor anumite.
Citokinele nu sunt secretate doar de celule imunologice, precum limfocitele T, monocite,
macrofagii care participă în procesul de reparație, ci și de celulele structurale ale miocardului,
precum celulele musculare netede, fibroblaști și cardiomiocite (Takihara-Yamauchi et al., 1995;
Kapadia et al., 1995, 1998; Doyama et al., 1996; Yudkin et al., 2000; Burger et al., 2001)(16).
Din punct de vedere histologic, deosebim 5 stadii de evoluție a IM, unde fiecăreia îi este specific
un anumit spectru de celule cu secreția citokinelor specifice cu efect local (4). În studiul prezent (4)
a fost analizată expresia citokinelor TNF-a, IL-8, IL-10 și proteinei CD68 (proteină înalt secretată de
macrofage și monocite în situsurile inflamatorii), aceste citokine având un titru crescut și fiind
considerate relevante în prognosticul și monitorizarea consecințelor infarctului. În stadiul I au fost
depistate neutrofile, ce infiltrează interstițiul împrejurul cardiomiocitelor intacte, cu o secreție locală
crescută de IL-8 și relativ crescută a TNF-a. În stadiul II tot mai multe neutrofile migrează deja spre
focarul de infarct, comparativ cu stadiul I. Celulele IL-8-pozitive se observă a fi amestecate cu
neutrofilele infiltrate în situsul de infarct. Expresia TNF-a a fost depistată crescută în
cardiomiocitele din hotarul cu zona de infarct, nu și în zona de infarct propriu-zisă. În stadiul III se
atestă migrarea celulelor noi: macrofagi și celule CD68-pozitive, ultima fiind înalt expresată în
țesutul de granulație. Tot aici sunt observate celule IL-10 pozitive, amplasate haotic în interstițiul
împrejurul cardiomiocitelor intacte. În acest stadiu, TNF-a are același pattern de expresie ca în
stadiile precedente. În stadiul IV și V, neutrofilele IL-8-pozitive dispar complet din țesutul de
granulație și cicatricea post-infarct. În contrast, TNF-a încă mai persistă în unele cardiomiocite din
vecinătatea cicatricei sau țesutului de granulație. Pe lângă toate, în toate stadiile au fost absolut
absente endoteliocitele, cardiomiocitele și macrofagii IL-8-pozitivi/secretorii.
La fel ca și abordarea histologică sus-prezentată, un alt studiu argumentează faptul că citokinele
sunt înalt sintetizare de către cardiomiocitele ischemice și macrofagii și neutrofilele activate,
acumulate în aria ischemică [2,6–8](14).
Leucocitele invadează leziunea miocardică în decursul primei zile după IM și reglează
metabolismul matricei extracelulare prin sinteza de metaloproteinaze, citokine și factori de creștere
[5–7](13). Mai concret, neutrofilele migează la situsul de ischemie 24-48 ore după IM pentru a
participa la înlăturarea cardiomiocitelor nectorice [1]. (13)
Alt studiu (13) demonstrează aceeași ordine de apariție a celulelor secretorii de citokine în zona de
infarct: neutrofile, urmate de monocite, macrofagi și celule NK [8](13). Același studiu (13) arată că
limfocitele infiltrează inima 4-6 zile după IM și au fost demonstrate a fi importante în păstrarea
funcției cardiace post-IM [9](13). A fost stabilit că IL-2 se leagă de receptorii săi de pe limfocite și
celulele NK pentru a le induce activarea și migrarea la situsul injuriei 4-6 zile post-IM [47](13).
De ce este important de apreciat care celule migrează spre situsul injuriei ? De exemplu, se
presupune că neutrofilele activate și interacțiunea lor cu endoteliocitele și miocitele joacă un rol
crucial în patologia reperfuziei, prin producerea de radicali liberi, derivați ai acidului arahidonic și
enzimelor proteolitice [3-5](17). Fenomenul de adeziune a neutrofilelor la endoteliul vascular va fi
abordat în subcapitolele următoare, citokinele fiind protagoniști cheie în secreția moleculelor de
adeziune. Alte celule implicate în adeziune s-au demonstrat a fi trombocitele activate și mastocitele
degranulate (depistate la situsul ischemiei), care secretă citokine, care la rândul său stimulează
expresia de către endoteliu al factorului de adeziune ICAM 1 (17).

Interleukinele

Generalități

Interleukinele sunt o grupă de citokine (proteine și molecule de semnalare secretate), care primar
au fost observate să fie secretate de către leucocite. Însuși termenul interleukină descrie o varietate
de polipeptide, ce sunt secretate de leucocite și acționează, la fel, pe leucocite, deci, „între” (inter-)
„leucocite” (-leukine). Totuși a fost demonstrat că interleukinele sunt produse de o varietate de
celule, respectiv denumirea este mai mult istorică (2 pag 2267). În prezent se cunoaște că genomul
uman codifică mai mult de 50 de interleukine și proteine înrudite. (20)
Majoritatea lor sunt produse de către limfocitele T CD4+, precum și de monocite, macrofage,
endoteliocite și altele. Funcția sistemului imun depinde într-o mare parte de interleukine. Acestea
mediază inflamația și imunitatea prin reglarea creșterii, mobilității și diferențierii celulelor limfoide
și nu numai. (2 pag 2267)

Familia Interleukina-1

IL-1 este un termen general, ce se referă în majoritatea cazurilor la mediatorii IL-1a și IL-1b, care
se numără printre cei mai puternici și multifuncționali activatori descriși în imunologie și biologia
moleculară. În prezent se cunosc 11 membri ai superfamiliei IL-1, genetic asemănători: IL-1a, IL-
1b, IL-1Ra, IL-18, IL-36Ra, IL-36a, IL-37, IL-37, IL-36b, IL-36g, IL-38 și IL-33. (22, 23, 24) În
lucrarea dată vor fi abordate citokinele IL-1a, IL-1b și IL-18, fiind cel mai frecvent întâlnite în
literatura studiată.
Producerea și activitatea IL-1 este regulată de un sistem specific de control, caracteristic anume
acestei citokine. Acesta cuprinde agoniștii IL-1a și IL-1b, un sistem specific de activare (enzima de
conversie IL-1), un antagonist de receptor (IL-1Ra, IL-1 receptor antagonist) și două molecule de
atașare la suprafață de afinitate înaltă (high affinity surface binding molecules). (21 pag 26)
Printre celulele secretorii ai IL-1 se numără: macrofagele tisulare, monocitele, fibroblaștii,
dendrocitele, precum și limfocitele B, celulele NK, microglia și endoteliocite.
Stimulatorii producerii IL-1 includ: componentele complementului, metaboliți bacterieni, alte
citokine (TNF, IFN-gamma, GM-CSF, însăși IL-1), care activează transcripția, nu și translația în
proteine. Pe de altă parte, inhibitorii sintezei sunt: produși endogeni, precum PG și GC, PGE2.
La rândul său, IL-1 induce secreția altor citokine de către monocite (21 pag 9). La fel, IL-1 este
implicată în sinteza proteinelor fazei acute: proteina C-reactivă (PCR), amiloizi serici, fibrinogen,
hemopexina și diverși inhibitori de proteinază, care au fost demonstrate să fie secretate de hepatocite
sub influența directă a IL-1. (21 pag 9)
IL-1 acționează asupra mai multor celule, inclusiv condrocite, astrocite, fibroblaști, keratinocite și
unii neuroni. În acest context, stimularea fibroblaștilor presupune rolul citokinei respective în
procesul de fibroză, iar stimularea condrocitelor duce la producția metaloproteinazelor de către
acestea (2 pag 1880), enzime importante în degradarea matriceală a învelișului plăcii aterosclerotice.
În acest context, este important faptul că IL-1 induce producerea factorului tisular și factorului de
activare a trombocitelor, precum și inhibă calea anti-coagulantă C-dependentă, fiind un stimulator și
mai puternic al aterogenezei și trombozei ulterioare (21 pag 9). IL-1 induce producerea de oxid
nitric, PGE2 (21 pag 9) (mediatori vasodilatatori), leukotriene și factorul de activare al trombocitelor
(care iarăși confirmă rolul pro-aterogen) [23](3).
Atât IL-1, cât și TNF-a stimulează neutrofilele, monocitele, celulele T și endoteliocitele spre
generarea radicalilor liberi, care ulterior lezează șimai mult miocardul [29](6). Astfel, neutrofilele și
monocitele, împreună cu citokinele (TNF-s, Inetleukinele) și radicalii liberi secretați joacă un rol
extrem de important în patogenia aterosclerozei, trombozei și injuriei miocardului [1–3](6).
IL-1 este un pirogen endogen și are unele funcții similare cu TNF-a (3). Activitatea sa pirogenă
este manifestată prin stimularea producției de PG în SNC (21 pag 9).
A fost demonstrat că IL-1, pe lângă impactul asupra celulelor endoteliale, activează espresia
genelor factorilor de coagulare, inhibă fibrinoliza, pasajul entodelial al neutrofilelor și stimulează
inducția moleculelor de adeziune endotelială (anume adeziunea neutrofilelor) [23]. (3) Din aceste
observații poate fi dedus, iarăși, rolul pro-aterogen și pro-trombogen al IL-1.
Reacția inflamatorie indusă de citokinele inflamatorii a fost descrisă ca o cascadă de produși de
gene (cascade of gene products), care nu se atestă la persoanele sănătoase [7](3). IL-1 și TNF-a sunt
stimulatori foarte eficienți ai acestei cascade într-o manieră sinergică. Pe de altă parte, citokine
precum IL-4, IL-10, IL-13 și TGF-b suprimă intensitatea acestei cascade [3](3).
Blocarea IL-1 într-un studiul-pilot (11) a redus semnificativ dilatarea și disfuncția cardiacă în
modelul IMA simulat pe șoareci. În modelele animale preclinice și în studiul curent a pacienților cu
STEMI, blocarea IL-1 a afectat favorabil remodelarea VS, respectiv conchidem că reducerea
activității IL-1 poate prezenta o strategie terapeutică nouă în prevenția insuficienței cardiace în
pacienții post-IM.
Alt studiu (6) arată că, chiar și în faza de reperfuzie, indusă de terapia trombolitică și angioplastie,
neutrofilele și monocitele aderente la miocard și intima vaselor continuă să secrete TNF, IL-6 și IL-
1, care pot iniția și stimula injuria de reperfuzie și agrava leziunea miocardică [27, 28](6).

IL-1a
 IL-1a, mai numită și hematopoietina 1, este membru al familiei IL-1, și este un factor important în
inflamație, febră și sepsis.
Este sintetizată primat de macrofagi activați, neutrofile, epiteliocite și endoteliocite. Atașându-se
la receptorul IL-1R, reprezintă una din căile de activare a citokinei TNF-a.
Aceasta prezintă numeroase funcții: pro-inflamator (stimulează sinteza mediatorilor pro-
inflamatorii) [23](19), pro-aterogen [23](19), de pirogen endogen (21 pag 9), crește neutrofilele în
ser (19 pag 7), induce proliferarea fibroblaștilor și secreția colagenazei, fapt care confirmă rolul său
în fibroză, și, posibil, cicatrizare post-infarct.

IL-1b

Un alt reprezentant al familiei IL-1, agonist al IL-1a, este IL-1b. După cum sugerează și
denumirea sa alternativă, de pirogen leucocitar, IL-1b este un puternic pirogen endogen, care induce
producerea COX-2 în SNC. Acest fenomen este corelat, de asemenea, cu hipersensitivitatea doloră
din inflamație.
Ca și agonistul său IL-1a, IL-1b stimulează sinteza mediatorilor pro-inflamatorii [23](19). De
asemenea, IL-1b prezintă chemotaxism pentru leucocite (19 pag 7), recrutându-le la situsul de
inflamație.

IL-1Ra

Antagonistul receptorului IL-1R (IL-1Ra) este alt membru al familiei IL-1, fiind un pur antagonist
al IL-1a/b. Este produs de diferite celule, inclusiv monocite, macrofagi, PMN, fibroblaști, mai rar
keratinocite și celulele epiteliale (21 pag 12). La rândul său, producerea de IL-1Ra este stimulată de
alte citokine, precum GM-CSF din monocite. IL-1a și IL-1b sunt și ei stimulatori, deși mai slabi, ai
IL-1Ra din monocite. IL-4, deși inhibă expresia IL-1, induce expresia IL-1Ra în monocite și celule
PMN (21 pag 13).
În comparație cu IL-1Ra, IL-1a și IL-1b sunt lipsite de un peptid de semnalare și nu sunt secretate
imediat, uneori aproape deloc, în circulația sistemică, respectiv titrul seric al acestora este irelevant
[5](3). În schimb, IL-1Ra este afectată de aceiași stimuli ca și antagoniștii săi și este secretat în doze
mari în ser. Respectiv, IL-1Ra este un marker important al activității familiei IL-1 și un indice al
activității hemodinamice și afectării endoteliului [8, 12](3).
 Dintre toți markerii inflamatorii analizați în studiul respectiv (3) (TNF-a, IL-6, IL-1Ra),
concentrațiile plasmatice ale IL-1Ra s-au dovedit a fi cele mai relevante și flexibile în dependență de
grupul de pacienți studiați (IM necomplicat, șoc cardiogen cu SIRS și șoc cardiogen fără SIRS).
Titrul maximal în grupul cu IM necomplicat a fost observat după 1-4 ore după admitere, deși în
restul două grupuri titrul IL-1Ra a fost de zeci de ori mai mare și, respectiv, mult mai informativ. Cu
toate acestea, observațiile din studiul respectiv arată că IL-1Ra poate fi un marker ce precede
modificările clinice în urma răspunsului inflamator din IM. Același studiu (3) arată că IL-1Ra
crescut poate fi un indice de prognostic nefavorabil post-IM, fiind un marker al modificătilor
endoteliale și hemodinamice.

IL-18

Un alt membru al familiei IL-1 este IL-18, citokină pro-inflamatorie și care este cunoscută pentru
faptul că stimulează producerea citokinei IFN-gamma (25). Este secretată de monocite, macrofagi,
osteoblaști, keratinocite.
La fel ca și alți membri ai acestei familii, IL-18 are rol proinflamator (stimulează mediatorii
inflamației) (19 pag 7), de activator al celulelor NK (stimulează proliferarea celulelor T și NK, care
ulterior secretă IFN-gamma) (21 pag 535), pro-aterogen și pro-trombogen (19 pag 7). De asemenea,
IL-18 are efecte sinergice cu IL-12 și împreună mediază imunitatea celulară, precum și activează
sistemul monocitar/macrofagal. (21 pag 535)(26)
A fost sugerat că semnalarea prin IL-18 duce la activarea enzimelor de degradare matricială,
precum metaloproteinaza 1 (IFN-gamma la fel este un inductor potențial al acestei enzime (1 pag
877)), care lezează direct matricea extracelulară a plăcii aterosclerotice [11](12). Distrugerea acestei
matrice duce la leziuni cu potential de rupere, fiind cauza primară a trombozelor (12). Ca dovadă, au
fost determinate niveluri crescute de ARNm și proteină de IL-18 în pacienții cu plăci instabile în
comparație cu cei cu plăci stabile, iar titrul de IL-18 s-a dovedit a fi mai crescut în plăcule cu tromb,
comparativ cu plăcile fără tromb, sugerând impactul IL-18 în destabilizarea plăcii aterosclerotice și
incidența în sindroamele ischemice acute [10, 12] (12).
De asemenea, titrul crescut de IL-18 a fost corelat cu severitatea disfunncției miocardice și s-a
dovedit a fi mai crescută la pacienții cu sindrom coronarian acum (angină instablă sau IMA), decât
la pacienții cu angină stabilă fără SCA [7](12).
Un alt studiu (9) sugerează că IL-18 este un marker sugestiv pentru ischemia miocardică, și mai
puțin pentru necroza în curs de desfășurare și remodelarea cardiacă în urma infarctului [25](9).
Același studiu relevă faptul că nivelul seric de IL-18 (și TNF-a) este crescut (în stare fiziologică) și
la pacienții cu IM vechi (9).

Interleukina-2

IL-2 este cunoscută ca o moleculă de semnalare a sistemului imun. Este o citokină, care reglează
activitatea leucocitelor, uneori și a limfocitelor. Este secretată în mare parte de limfocitele T CD4+
și CD8+ activate. Subpopulațiile de celule helper Th1 și Th2 de asemenea produc IL-2, deși Th1 o
face într-o amploare mai crescută (21 pag 22). Aceasta își execută activitatea prin 3 căi de
semnalare, una dintre care este calea JAK/STAT, discutată în capitolele precedente, alte două căi
fiind PI3K/Akt/mTOR și MAPK/ERK. (27)
IL-2 stimulează proliferarea dramatică a limfocitelor T activate, acționând asupra fazei G1 a
ciclului celular, rezultând în creșterea celulelor atât la număr, cât și în dimensiune (Smith, 1980)(21
pag 19).
Celulele NK activate de IL-2 (21 pag 19)(21 pag 23) interacționează cu celulele endoteliale
stimulate de TNF-a, astfel are loc angiogeneza prin proliferarea endoteliului. (19 pag 7)
IL-2 este produsă 4-6 zile după IM [47](13). A fost stabilit că IL-2 se atașează de receptorii săi
exprimați pe limfocite și celulele NK, pentru a induce activarea și migrarea lor la locul injuriei (13).
Același studiu prezintă forma farmaceutică a IL-2, și anume rhIL-2, care promovează angiogeneza
cardiacă și ajută la păstrarea integrității și funcției miocardului după IM (13).
Limfocitele T activate produc IL-1 și mediază proliferarea și diferențierea limfocitelor T prin
mecanism autocrine. Astfel, implicarea FasL (membru al familiei TNF de citokine) de către
anticorpii anti-FasL suprimă producerea IL-2 de către limfocitele T din miocard, soldându-se cu
supresia proliferării celulelor T. Astfel, angajarea FasL deprimă producerea de IL-1 și IL-2 în
celulele inflamatori, precum producerea IL-2 de câtre celulele CD4 este suprimată de FasFc (5).
Un alt studiu (13) descrie interacțiunea celulelor NK activate de IL-2 și endoteliocitele stimulate
de TNF-a, în urma căreia are loc proliferarea celulelor endoteliale, astfel fiind stimulate angiogeneza
printr-un mecanism, care implică integrina a4b7 și receptorul KLRG 1 (killer cell lecithin-like
receptor).

Interleukina-6
 IL-6 a fost una din cele mai cercetate citokine din toată literatura studiată, mai ales în studiile
recente din ultimii 10 ani, în pofida faptului că literatura mai veche (din anii 1990+) stipulează că
aceasta (IL-6) nu este relevantă în contextul IMA. Din aceste considerente, IL-6 va fi analizată mai
detaliat în lucrarea dată.
Interleukina-6 (IL-6) este o proteină, care are atât rol pro-inflamator ca citokină, cât și anti-
inflamator ca miokină (citokină produsă de miocite în timpul contracției musculare).
Deci după cum a fost menționat, IL-6 este la fel considerată miokină, titrul căreia crește în timpul
contracțiilor musculare (29). Este relativ crescută în timpul exercițiilor și precede apariția altor
citokine în circulație. IL-6 are numeroase funcții anti-inflamatorii în calitate de miokină.
Paradoxul rolului anti- și pro-inflamator poate fi explicat de calea de semnalare a IL-6. Respectiv,
când IL-6 exercită semnalarea prin monocite și macrofagi, aceasta are efect pro-inflamator, iar când
aceasta acționează la nivel muscular (unde activarea sa este absolut independentă de răspunsul TNF
și activarea NFkB), aceasta are rol anti-inflamator (30).
Deosebim numeroase celule, care pot produc IL-6. Monocitele și macrofagii sunt printre sursele
primare ale IL-6 (21 pag 92). Unele dintre acestea, precum endoteliocitele [21](3), fibroblaștii și
keratinocitele produc citokina respectivă sub influența IL-1 și TNF-a (21 pag 92). Alți stimuli ai
secreției de din monocite/macrofagi IL-6 sunt: LPS, IL-1a, IFN-gamma și GM-cSF, fragmente de
fibrină D, E, complexe de proteaze și chiar unele droguri (21 pag 92). Într-o amploare mai mică, dar
nu mai puțin importantă, producerea de IL-6 de către fibroblaști este stimulată de citokinele IL-1b,
TNF-b, LPS, oncostatina M, PGE și unii viruși (21 pag 92). Printre inhibitori se numără: IL-4, IL-10
și glucocorticosteroizii (21 pag 92). Analiza nivelurilor de IL-6 în diferite lichide biologice a
determinat că majoritatea patologiilor sunt de origine inflamatorie (21 pag 92).
IL-6 induce răspunsul în limfocitele B, Th, limfocitele T citotoxice și NK in vitro (21 pag 94).
Fiind cunoscută ca factor de creștere al limfocitelor B, IL-6 de asemenea reglează funcția celulelor
mezenchimale. (2 pag 1880)
Nivelurile crescute ale citokinelor pro-inflamatorii, precum IL-6 și TNF-a, duce la producerea
crescută a speciilor reactive de oxigen (ROS) din endoteliocitele coronariene. ROS, la rândul său,
reduce biodisponibilitatea NO pentru cardiomiocite, care ulterior duce la scăderea activității protein-
kinazei G. Ultima joacă un rol important în cardiomiocite, iar reducerea acesteia a fost demonstrată
să accelereze hipertrofia cardiomiocitelor (soldând cu remodelare concentrică a VS). (1 pag 589)
IL-6 este o altă citokină, care acționează asupra hepatocitelor și induce secreția proteinelor fazei
active, precum fibrinogenul, a-2-macroglobulina, amiloidul seric și proteina C-reactivă (PCR). A
fost demonstrată o conexiune strânsă între IL-6 și nivelul proteinei C-reactive [27](3) (21 pag 94). A
fost demonstrat că nivelurile IL-6 în ser sunt crescute cu 6-12 ore înaintea apariției în ser a
proteinelor fazei acute (21 pag 94).
IL-6 induce inhibitorul tisular al metaloproteinazelor (TIMP-1) în fibroblaști și condrocite, precum
și activează colagenaza, astfel afectâng metabolismul colagenului atât la situsul plăcii aterogene
(pre-infarct), cât și la locul cicatrizării (post-infarct. (21 pag 94). Iar după cum a fost discutat
anterior, metaloproteinaza are influență directă asupra destabilizării plăcii aterosclerotice.
IL-6 posedă proprietăți pro-coagulate [3,4](15) (activează genele responsabile de factorii de
coagulare (21 pag 94)(19 pag 7)), care pot influența evoluția sindromului coronarian acut [31](3).
IL-6 este de asemenea o adipokină (19 pag 7)(21 pag 92), adică e produsă de către adipocite, și se
crede că acesta ar fi un motiv al titrului crescut la persoanele obeze, cu niveluri crescute ale PCR,
respectiv (28). Deci, aprecierea IL-6 la pacienții obezi în IMA poate da rezultate fals pozitive și
trebuie evaluat în ansamblu cu alte modificări clinice și paraclinice.
Unul dintre studii a arătat că concentrațiile IL-6 și TNF-a au avut pattern-uri similare în toate trei
grupuri (IM necomplicat, șoc cardiogen cu SIRS și șoc cardiogen fără SIRS). Ambele citokine au
fost exprimate într-un titru mic în grupul pacienților cu IM necomplicat. Nivelul de vârf (peak) a
primei grupe a fost cu 34 pg/ml mai mici comparativ cu grupa 2 (109 pg/ml, p = 0.0026) sau grupa 3
(253 pg/ml, p = 0.0008). (3) Tot același studiu relevă că nivelurile IL-6 s-au arătat a fi nedetectabile
în indivizii sănătoși (<3 pg/ml), dar s-au dovedit a fi crescute în infecție și inflamație [4](3). Același
studiu arată că nivelurile IL-6 în IM acut au fost crescute chiar și înaintea reperfuziei și înaintea
apariției semnelor de necroză [24](3). A fost concluzionat că aceste descoperiri sugerează rolul IL-6
în patogeneza IMA [24]. (3)
IL-6 și IL-8 au fost analizate în raport cu pierderile de miocite, unde nivelul IL-6 creștea direct
proporțional cu leziunile în pacienții cu IM, dar a fost sugerat că o altă sursă potențială a IL-6 ar
putea fi placa aterosclerotică, care precede însuși evenimentul de IMA [15,35]. (7)
Un al studiu interesant a apreciat relația dintre citokine și ritmul circadian în contextul infarctului
miocardic. Cortizolul, melatonina și catecolamina nu doar variază în decursul zilei și nopții, dar pot
afecta și mersul infarctului miocardic [4](10). IL-6 este încă o substanță, nivelul căreia variază în
dependență de ritmul circadian și este în strânsă corelație cu prognosticul IM [4,5](10). Creșterea
concentrației IL-6 la pacienții cu IMA poate fi asociat cu o frecvență crescută a complicațiilor [5]
(10). Același studiu spune că pacienții într-o stare hemodinamică proastă, mai ales cu șoc cardiogen
sau după fibrilație ventriculară, prezintă concentrații mari de IL-6 [20,21]. (10) A fost demonstrat
că IL-6 transmite semnale de la genele ce reglează alte gene responsabile de „fusul” celular în
mușchi către alte organe [26](10), dar și afectează expresia genelor-membre ale ritmului circadian
(e.g. Per1) [27](10). În același context, s-a dovedit că receptorii solubili ai IL-6 nu prezintă
schimbări circadiene în prima zi după STEMI (10).
Alt studiu (14) arată că: (1) nivelurile crescute de TNF-a și IL-6 în stadiile timpurii ale IMA scad
mai repede la pacienții cu miocard nefuncțional în zona de infarct, cuprinzând nu doar segmentele
necrotice, dar și cele viabile și (2) că prezența ischemiei reziduale la acești pacienți încetinește
scăderea citokinelor sus-menționate.
O altă cale prin care IL-6 suprimă activitatea miocardică este prin activarea iNOS și parțial prin
stimularea moleculelor de adeziune celulară [22](18) (ex. ICAM-1), cu o ulterioară acumulare de
neutrofile, adeziunea lor la endoteliul coronarian și injurie-miocardică ulterioară [1,14–17]. (14)
În contextul IL-6 și rolul său în adeziunea neutrofilelor la endoteliocite, a fost demonstrat (17) că
nivelurile scăzute ale IL-6 duc la expresia minimă a moleculei ICAM-1, concomitent cu ischemie
minimă și reducerea injuriei de reperfuzie. Youker et al. [9](17), de asemenea a confirmat aceasta,
prin neutralizarea anticorpilor IL-6, care ulterior a dus la producerea scăzută de radicali liberi și
ICAM-1. (17)
IL-6 ar putea fi doar un marker, nu și un mediator crucial al injuriei [4](18). Proprietatea anti-
inflamatorie a fost demonstrată și de studiul dat, care relevă antagonismul IL-6 față de TNF-a [25]
(18).

Interleukina-8

Interleukina 8 (IL-8 sau chemokin (C-X-C motif) ligand 8, CXCL8) este o chemokine produsă
prioritar de macrofagi, dar și alte celule, precum epiteliocite, endoteliocite și celulele musculare
netede ale căilor respiratorii (31). Alte celule secretorii sunt: monocyte, limfocite, celulele
mezangiale renale, condrocitele, celulele sinoviale, hepatocitele, fibroblaștii, keratinocitele,
astrocitele, neutrofilele ș.a. (21 pag 129).
Potențiali inductori ai IL-8 sunt și alte citokine, precum IL-1a, IL-1b, TNF-a, IL-2, IL-7, M-CSF,
GM-CSF și LPS (lipopolizaharidele), activarea complementului [28,31](18), precum și hypoxia,
aderența, iradiația cu UV-B etc (21 pag 129).

Angiogeneză
Este cunoscut rolul IL-8 în angiogeneză (Smitch et al., Strieter et al.)(21 pag 31).

Chemokină + stimularea adeziunii

IL-8, cunoscută și sub denumirea de factor chemotactic al neutrofilelor, are două funcții primare.
Induce chemotaxismul în celulele-țintă, prioritar în neutrofile [55,56](4), dar și în alte granulocyte,
provocând migrarea lor la situsul infecției/inflamației. Neutrofilele transportate prin circuitul
sangvin expresează pe suprafața lor molecula de adeziune E-selectina sau ICAM-1 [13](17) (sub
influența IL-8), atunci când acestea nimeresc în proximitatea endoteliului activat (de alte citokine),
astfel atașându-se de endoteliu (coronarian, de exemplu) (21 pag 131).
Odată ajunși la locul leziunii, IL-8 stimulează fagocitoza de către neutrofile. De asemenea, IL-8
induce o serie de răspunsuri fiziologice, necesare pentru migrare și fagocitoză (ulterioară).

Studii

Sursa prioritară de IL-8 se presupun a fi endoteliocitele [25,53](4). Cu toate acestea, a fost

demonstrat (4) că IL-8 este intens expresată de neutrofilele ce infiltrează miocardul infarctat, și
deloc în celulele endoteliale. Aceste neutrofile pot fi responsabilă de acumularea ulterioară și
activarea neutrofilelor, ducând la obstrucție microvasculară mediată de neutrofile, cu ulterioară
leziune și mai mare a cardiomiocitelor [13](4).
O descoperire interesantă a fost depistarea nivelurilor crescute cronic de IL-8 și TIMP-1 în
pacienții cu istorie de fibrilație ventriculară [5](15), fapt care predispune spre precauție în aprecierea
nivelului IL-8 post-IM.
Unul dintre studii demonstrează faptul că IL-8 crește în serul sangvin abia după reperfuzia
miocardului ischemic [28,29]. Multiple surse confirmă că miocardul ar fi o sursă majoră de IL-8 în
timpul reperfuziei după o ichemie de lungă durată [4](18) sau după IMA [4,11](18). Secreția de IL-8
și superoxid s-au dovedit a fi mai crescute în pacienții cu IMA complicat, comparativ cu cei cu IMA
necomplicat, indicând faptul că IL-8 contribuie vădit la amploarea injuriei [30](18).

Interleukina-10
 Interleukina 10 (IL-10), cunoscută și sub numele de inhibitor al sintezei citokinelor umane (human
cytokine synthesis inhibitory factor, CSIF), este o citokină anti-inflamatorie [24](7). Este produsă
prioritar de către monocite și, mai puțin, de limfocite, limfocitele Th2, mastocite, celulele regulatorii
CD4+CD25+Foxp3+ și limfocitele T și B activate. (21 pag 255)
IL-10 inhibă producerea altor citokine [4](18) [24](7): IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, însăși
IL-10, IL-12 p35, IL-12 p40, IFN-gamma, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, MIP-1a (proteina inflamatorie
macrofagală) și TNF-a (6), de către macrofagi, monocite activate și limfocitele Th1 (21 pag 155). Pe
de altă parte, IL-10 stimulează secreția de IL-1Ra (de Waal Malefijt et al., Cassatella et al., Jenkins
et al.)(21 pag 155). Respectiv, IL-10 își manifestă acțiunea anti-inflamatorie prin inhibiția altor
citokine inflamatorii, precum TNF-a, IFN-gamma etc.
În urma analizei mai multor studii, s-a constatat că IL-10, per general, este un marker destul de
relevant în aprecierea IMA. De exemplu, expresia IL-10 s-a dovedit a fi semnificativ crescută în
grupa cu IM, comparativ cu grupele de control (p=0.0147) și comparativ cu grupele cu angină
instabilă (p=0.0299) (Fig. 2) (7).
Modelele de șoareci (7) confirmă că IL-10 promovează protecția cadriacă și regenerarea post-IM,
în același timp având efecte inhibitorii asupra TNF-a și IFN-gamma [26,27](7). Acumularea
macrofagilor este caracteristică plăcii vulnerabile, iar IL-10 a fost dovedită a fi prezentă în cantități
semnificative odată cu creșterea instabilității plăcii, sugerând ipoteza că ambele citokine își au
originea la situsul plăcii, nu și în miocardul ischemic [28,29]. (7)
În alt studiu efectuat, inhibarea inflamației mediată de IL-10 a dus la atenuarea disfuncției VS și
remodelării post-IM prin inhibarea fibrozei și sporirea densității capilare [45,46]. (13)
Un alt mecanism prin care IL-10 își exercită rolul cardioprotectiv este inhibiția adeziunii
neutrofile-endoteliocite [37](18).

Factorul de necroză al tumorii alpha

Factorul de necroză al tumorii alfa (TNF-a, cașectina), este o citokină pleiotropă cu proprietăți
proinflamatorii și imunoreglatoare, implicate în sinteza proteinelor fazei acute. Este produsă în
principal de macrofagele activate, precum și de limfocitele CD4+, celulele NK, neutrofile,
mastocite, eozinofile și unii neuroni. Superfamilia TNF în general conține 19 membri, care se
atașează la 29 de membri ai superfamiliei TNF de receptori (32).
TNF-a stimuelază eliberarea unor mediatori inflamatori, precum IL-1b, MCP-1 și TGF-b, factori
importanți implicați în sinteza de colagen.
Prezența nivelului ridicat în circulație a citokinelor proinflamatorii, precum IL-6 și TNF-a, a fost
demonstrată să ducă la producerea sporită a ROS de către endoteliocitele coronariene (1 pag 589),
sugerând rolul disctructiv al citokinei în evoluția post-infarct. De asemenea, TNF-a recrută celule
inflamatorii la situsul inflamației, promovează proliferarea celulelor netede vasculare și induce
stresul oxidative, apoptoza endotelială (23)(2 pag 335) și secreția sporită a moleculelor de adeziune
și altor chemokine (1 pag 877).
Un trigger important în contextul patogeniei IMA este hipoxia, care s-a demonstrat să stimuleze
producția de IL-1 și TNF-a de către monocite [11](3).
Într-un studiu efectuat pe 3 grupuri de pacienți (IM necomplicat, șoc cardiogen cu SIRS, șoc
cardiogen fără SIRS), grupul cu IM necomplicat a prezentat cele mai scăzute valori TNF-a (2.6
pg/ml). (3)
Unele studii experimentale au arătat că TNF-a are un efect cardiotoxic și poate duce la
cardiomiopatie, remodelarea VS și edem pulmonar [14, 22, 28](3). În IMA au fost atestate
schimbări semnificative, iar nivelurile crescute de TNF-a au fost corelate cu leziunea miocardului,
semne de insuficiență cardiacă și prezența modificărilor de ritm [16, 30](3).
Creșterea relativă a TNF-a a fost sugerat ca fiind un marker relevant în aprecierea severității
leziunii miocardului după IMA [16].(3)
Alt studiu a analizat mecanismul de apoptoză al TNF-a (4). Rezultatele indică faptul că TNF-a
induce apoptoza prin două căi, una din ele favorizând apoptoza, pe când cealaltă (mediată prin NF-
kB) suprimă apoptoza [45](4). Astfel, ultima cale de semnalare este aptă să prevină dezvoltarea
apoptozei cardiomiocitelor și sugerează rolul protector in vivo al TNF-a în miocardul infarctat [46,
47](4).
TNFa, produs de către celulele inflamatorii și miocard, a fost demonstrat să suprime
contractilitatea miocardului și, iarăși, să producă radicali liberi, care ulterior produc leziuni și mai
mari în miocard (6). În schimb, TGF-b, acizii grași polinesaturați și regimul „glucose-insulin
potassium” pot antagoniza efectul nociv al TNF-a și proteja miocardul.
Un rol important în evoluția IMA, precum în ischemie și necroză, îl au următoarele proprietăți ale
TNF-a, determinate în studiul respectiv (14): scade fluxul de calciu [15](18) printr-un intermediat
sfingozinic de semnalare, supresia metabolismului mitocondrial, activarea apoptozei și stimularea
depozitării colagenului printr-o cale mediată de TGF-b [2,6,10,12,13]. (14)
 Kalra et al. [9](14), precum și alte studii, au analizat pacienți cu diferite forme ale miocardului
nefuncțional în hibernare reversibilă (reversible cardiac dysfunction-myocardial hibernation), unde
s-au demonstrat niveluri foarte crescute de TNF-a în segmentele necrotice bioptate, niveluri
intermediare în zonele dormande, dar viabile, și cele mai mici niveluri în segmentele cu funcție
normală (14).
Nivelurile crescute de TNF-a, de asemenea, au fost asociate cu apariția lor în același timp cu
ischemia din timpul injuriei de reperfuzie (17). Ikeda et al. [14](17) propusese ipoteza, conform
căreia ischemia de reperfuzie poate implica un mecanism, prin care TNF-a stimulează aderența
miocitelor și neutrofilelor, fapt care are efect citotoxic asupra miocitelor. Ikeda[14](17) de asemenea
a demonstrat in vitro că TNF-a poate semnificativ stimula adezivitatea neutrofilelor la miocite [16]
(18), astfel acest efect a fost posibil de demonstrat prin inhibarea efectului de către anticorpii anti-
ICAM-1. Observația lui Ikeda pe cardiomiocite de șobolani neonatali și rezultatele studiului dat (17)
vin să argumenteze faptul că alte molecule de adeziune, precum E-selectina, la fel sunt expresate pe
cardiomiocite sub efectul nu doar a IL-6, ci și a TNF-a.
Secreția locală de TNF-a, indusă de ischemie în modelele cardiace de șobolani, este asociată nu
doar cu scăderea contractilității miocardului și reducerea fluxului coronarian, dar și cu creșterea
presiunii end-diastolice și producerea sporită a creatin-kinazei (un element important în calea de
semnalare JAK/STAT, implicată în semnalarea citokinelor) [7](18).
Alte studii experimentale au arătat că inhibiția sau neutraliarea TNF-a prin adenozină [17,18](18)
sau anticorpi monoclonali anti-TNF [19](18) pot reduce injuria de reperfuzie din miocard, astfel
îmbunătățind restabilirea funcției cardiace (18).
Cardiomiocitele apoptotice nu secretă creatin-kinaza și de-asemenea prezintă o contractilitate
redusă la răspunsul ionoforilor de calciu [20](18). A fost sugerat că TNF-a poate induce apoptoza
cardiomiocitelor prin receptorii TNF de tipul 1 (TNFR1) și 2 (TNFR2) [15](18). Cu toate acestea,
Kurrelmeyer et al. [21](18) a descoperit că apoptoza apare cu mult mai devreme în modelele de
șoareci cu complexul TNFR1/TNFR2 inhibat, după IM, indicând faptul că expresia TNF-a în
miocard poate avea un important rol homeostatic (18).

Ligandul CD95/FasL

Ligandul CD95, sau FasL, este unul din membrii superfamiliei TNF. Studiile analizate nu au
examinat rolul citokinei respective în procesul IM, deși altă literatură (23)(2 pag 335) (80)(2 pag
339) confirmă rolul apoptotic (inclusive al cardiomiocitelor) al CD95, alături de TNFa, prin atașarea
la receptorii săi specifici.

Interferonul-gamma

Unicul reprezentant al interferonilor regăsit în documentele cercetate este IFN-gamma. În general,

interferonii sunt citokine, cunoscute după proprietățile sale antivirale. Cu toate acestea, ele
reprezintă niște protein multifuncționale, care la fel inhibă proliferarea celulară, reglează
diferențierea celulară și apoptoza și mediază activitatea sistemului imun. (2 pag 2269) De exemplu,
privitor la imunitate, doar IFN-gamma incude antigenii clasei II de histocompatibilitate și inhibă
limfocitele Th2, astfel alterând echilibrul dintre răspunsul imun umoral și cel cellular. (2 pag 2269)
De asemenea, IFN-gamma este una din citokinele, care acționează prin calea JAK/STAT de
semnalare. (2 pag 2271)
În comparație cu sinteza tipului I de interferoni, care are loc în orice celulă, producerea IFN-
gamma se limitează la limfocitele T și celulele NK.
După cum a fost menționat în subcapitolul despre ateroscleroză, IL-17 stimulează producerea de
IFN-gamma în ateroscleroză [10]. (7) A fost demonstrat că IFN-gamma își exercită efectele
inflamatorii prin mecanisme paracrine și autocrine, astfel cauzând inflamație locală la situsul plăcii
aterosclerotice [19, 21]. (7) Același studiu (7) arată că IFN-gamma, alături de IL-10, au fost
semnificativ crescute în serul pacienților cu IM, comparative la cei cu angina instabilă.

Factorul de creștere și transformare beta

Factorul de creștere și transformare beta (TGF-β) este o citokină multifuncțională, care aparține
superfamiliei TGF, care include trei izoforme diferite (TGFB1, TGFB2, TGFB3) și multe alte
proteine de semnalare. Proteinele TGF-b sunt produse de către toate clanurile de celule leucocitare,
macrofage, cardiomiocite, celule tumorale etc.
În general, efectul TGF-b asupra creșterii celulare este mai mult cel de inhibiție, decât de
stimulare, în majoritatea celulelor, în special epiteliale, endoteliale, limfoide și hematopoietice (21
pag 419). Fiind adăugate la celule în creștere exponențială, TNF-b își manifestă efectul inhibitor
prin prevenirea celulelor la intrarea în faza S a mitozei, respective celulele rămân stagnate la
sfârșitul fazei G1. (21 pag 421)
 Probabil cea mai studiată funcție a citokinei respective este impactul său în fibroză și cicatrizare.
Niveluri crescute de TGF-b1 au fost depistate simultan cu fibroza și/sau inflamația în inimă, ficat și
rinichi (21 pag 424). Respectiv, nivelurile ridicate de TGF-b în ser pot servi ca markori de predicție
ai fibrozei și cicatirăzii în miocardul după infarct. TGF-b este activat de către plasmină, iar TGF-b la
rândul său scade sinteza activatorului tisular de plasminogen (TPA) și stimulează sinteza
inhibitorului TPA [42](6), sugerând rolul său anti-fibrinolitic. TGF-b sporește sinteza de colagen,
angiogeneza și hipertrofia miocardică compensatorie (6). Astfel, TGF-b mediază formarea cicatricei
în urma IM și mediază consecințele reperfuziei după ischemia miocardică.
TGF-b, de asemenea, inactivează producerea de peroxid de hidrogen macrofagal și anion
superoxid, precum și inhibă producerea de TNF [3, 41](6). Aceste efecte sugerează un rol important
anti-inflamator.
În studiile asupra animalelor, TGF-b începe să dispară din cardiomiocitele din zona de infarct în
prima oră după ligaturarea arterei coronariene [3, 41] (6). Pe de altă parte, niveluri crescute de TGF-
b au fost depistate în miocitele viabile din subendocard, subepicard și regiunele laterale. (6)
Deoarece TGF-b are atât efecte anti-inflamatorii și anti-TNF, acesta poate fi calificat drept un agent
de protecție miocardic ideal. Ulterior, TGF-b participă la remodelarea miocardului ischemic și
infarctat, acesta fiind capabil să stimuleze sinteza de colagen, angiogeneza și hipertrofia
compensatorie a miocardului (6).