Nama:Amenida halawa

Npm:6120055

Prodi:S1 kebidanan tingkat 1

Matkul:Fisika kesehatan dan biokimia

xenobiotic metabolism

IMPORTANCE OF BIOMEDIC

More and more humans are being exposed to various foreign chemicals (xenobiotics) - drugs, food
additives, pollutants, etc. This situation is summed up nicely in the following quote from Rachel
Carson: "As crude as a caveman club weapon, the chemicals that make up life," No, how xenobiotics
are handled in the cell in learning how to deal with what has been thrown to the surface is an
important chemical attack. Knowledge of xenobiotic metabolism is the basis for a rational
understanding of pharmacology and therapy, pharmacy, toxicology, cancer management, and drug
addiction. All of these areas involve administration, exposure, xenobiotics.

XenobioticsXenobiotics ("stranger" xenos) are compounds that are foreign to the body. The main
classes of xenobiics of medical relevance are drugs, chemical carcinogens, and various compounds
that have found their way into our environment by one route or another, such as polychlorinated
biphenyls (PCBS) and certain insecticides. There is. Most of these compounds are subject to more
than 200,000 environmental metabolites produced (chemical changes) in the human body, liver,
liver. By being the main organ involved; sometimes, a different xenobi (30) enzyme that catalyzes
this chapter will simply be excreted unchanged. At least the reactions involved in xenobiotic
metabolism; cover the selected group of them. It is easier to consider xenobiotic metabolism in two
phases. In phase 1, the main reaction involved is hydroxylation, which is catalyzed by members of
the tochrome class P450s. Hydroxylation can stop an ac enzyme known as monooxygenase or drug
cy- tion. Dition to, although this is not always the case. In ad-hydroxylation, this enzyme catalyzes a
variety of reactions, including those involving deamine, dehalogenation, desulphuration,
epoxidation, peroxygenation, and reduction. Reactions involving hydrolysis (eg, catalyzed by
esterase) and certain reactions that are not P450 catalyzed also occur in phase 1.

In phase 2, the hydroxylated or other compounds produced in phase 1 are converted by specific
enzymes into various polar metabolites by conjugation with gluturonic, sulfuric, acetic, glutathione,
or certain amino acids, or by methylation. The overall goal of xenobiotics is to increase solubility in
water (polarity) and thus be excreted from the body. The highly hydrophabic xenobiotics can persist
in adipose tissue almost indefinitely if they are not converted to a more polar form. In certain cases,
phase 1 metabolic reactions convert xenobiotics from inactive compounds to biologically active
compounds. In this example, the original xenobiatics is a synogen "In the case or purpose of the two-
phase case of the methabolic reference, d Prodrues or" the procarfase 1 reaction (further
hydroxylation reaction) converts the active compound into a less active or inactive form before the
death penalty. In other cases, it is the ion itself that converts the active products of the phase 1
reaction into less active or inactive species, whose conjugate reactions are then excreted in the urine
or bile. In some cases, conjugation can actually increase the biological activity of xenobiotics. The
term "detoxification" is sometimes used for the many reactions involved in xenobiotic metabolism.
However, this term is not always appropriate because, as mentioned above, in some cases, the
reaction is subject to xenobiotic

actually increases its biological activity and toxicity. The human genome, a new field of nomics - has
been developing recently. This includes pharmacogenetics but covers a much wider scope of activity.
Information and other disciplines such as biochemistry and toxicology will be integrated to enable
the synthesis of newer pharmacogen-studies of genomics, proteomics, bioinformatics, and safer
pharmaceuticals. When the sequences of all our genes and the proteins they encode are
determined, this will reveal many new targets for drug action. It will also reveal the polymorphisms
(this term is discussed briefly in Cbolism, ac nzymes and protcins associated with drugs 50) of action,
and their toxicity, DNA probes capable of screening individual synthesized morphisms prior to
initiation of drug therapy. As potentially hazardous relevant proteins and their polymorphisms in
detecting polypructures are revealed, model building and other techniques will allow the design of
normal protein targets and their polymorphisms. At least to some extent, drugs will be tailor-made
for individuals based on their genetic profile. A new era of rational drug design built on information
derived from genomics and proteomics has begun. That takes both into account

SUMMARY

• Xenobiotics are chemical compounds that are foreign to the body, such as pharmaceuticals, food
additives and environmental pollutants; more than 200,000 have been identified.

• Xenobiotics are metabolized in two phases. The main reaction of phase I is hydroxylation which is
catalyzed by various monooxygenases, also known as cytochrome P450s. In phase 2, hydroxylated
species are conjugated with various hydrophilic compounds such as glucuronic acid, sulfuric acid,
tathione. The combined operation of these two phases makes the lipophilic compound a water-
soluble compound which can be removed from the body. The cytochrome P450s catalyzes reactions
in which one atom of oxygen derived from molecular oxygen is introduced into the substrate,
producing a hydroxylated product. NADPH and NADPH-cytochrome P450 reductase are involved in
complex reaction mechanisms.

• All cytochrome P450s are hemoproteins and generally have broad substrate specificity, acting on
many exogenous and endogenous substrates. They represent the most versatile biocatalyst known.

• Members of at least 11 of the cytochrome P450 family are found in human tissue. Or glucose

• Cytochrome P450 is generally exfoliated in the endoplasmic reticulum of cells and is very rich in
the liver.

• Many cytochrome P450s can be induced. This has important implications in phenomena such as
drug interactions.

• Mitochondrial cytochrome P450 is also present and is involved in the biosynthesis of cholesterol
and steroids. They use a nonheme iron-containing sulfur protein, adrenodoxin, not required by
microsomal isoforms, Cytochrome P450, due to its catalytic activity, plays a major role in cell
reactions to chemical compounds and in chemical carcinogenesis.

• The phase 2 reaction is catalyzed by enzymes such as glucuronosyltransferase, sulfotransferase,

and glutathione S-transferase, using UDP-glucuronic acid, PAPS (active sulfate), and glutathione,
respectively.

• Glutathione not only plays an important role in phase 2 reactions but is also an intracellular
reducing agent and is involved in the transport of certain amino acids into cells. Xenobiotics can
produce a variety of biological effects, including pharmacological responses, toxicity, immunological
reactions, and cancer.

• Bounded by the advances made in sequencing the human genome, the new pharmacogenomics
field offers promise of being able to provide a number of new drugs that are rationally designed and
safer.

REFERENCE

Evans WE, Johnson JA: Pharmacogenomics: an inherited basis for interindividual differences in drug
response. Annu Rev Geomics Hum Genet 2001: 2: 9. Guengerich FP: Common and uncommon
cytachrome P450 reactions associated with chemical metabolism and toxicity, Chem Re Toxicol
2001: 14: 611. Hankakakoski P, Negishi M: Regulating the cytochrome P450 gene (CYP ) by nuclear
receptors. Biochem J 2000: 347: 321. Kalow W, Grant DM: Pharmacogenetics. In: The Metabolic and
Molecular Baser of Inherited Discatie, Sth ed. Scriver CR et al (editora), McGraw-Hill, 2001. Karzung
BG (editor): Baric & Clinical Pharmacology. Sth ed. Me-Graw-Hill, 2001. McLeud HL, Evans WE:
Pharmacogenomics: unlocking the human genome for more good drug therapy Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2001: 41: 101. Nelson DR et al: P450 superfatmily: updates on new sequences, gene
mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenic 1996; 6: 1

Smooth endoplasmic reticulum and increased number of P450 cytoplasm three to fourfold within 4-
5 days. The mechanism of induction has been studied extensively and in the mast case involved
increased transcription of fatty cytochrome P450 MRNA. However, certain casa induction of mRNA
stabilization, enzyme stabilization, or other mechanisms (eg, effects on translation) induction of
cytochrome P450 has important clinical implications, as it is a biochemical mechanism of drug
interaction. Drag interactions have occurred when the effect of one drug is altered by previous,
continuous, or slower administration of another. As an illusion, consider a situation in which the
patient is taking the anticoagulant warfarin to prevent blood clots. This drug Metabaliz patients were
started on phenobarbital (P450's inducer) to treat certain types of epilepsy, but the warfarin dosage
did not change. After 5 days or so, the level of CYP2C9 in the patient's liver will increase by three to
faurfold. This in turn means that warfarin is metabolized much faster than before, and the dase is
inadequate. Therefore, the dose must be increased if warfarin is to be therapeutically effective. To
continue this example further, problems could arise later if phenobarbital is stopped but the
increased warfatin dosage remains the same. The patient will be at risk of bleeding, because high
doses of warfarin will be more active than before, because the CYP2C9 level will decrease after
phenobarbital is stopped. Another example of enzyme induction involves CYP2EI, which is induced
by ethanol consumption. This is of concern, as this P450 metabolizes certain widely used solvents as
well as components found in tobacco smoke, many of which feed on well-established carcinogens.
Thus, if CYP2EI activity is increased by induction, this may increase the risk of carcinogenicity
developing from exposure to the compound. CYP2C9. Cancomitantly, (9) Certain isoforms of
cytochreme P450 (eg CYPIAI) are specifically involved in the metabolism of polycyclic aromatic
hydrocarbons (PAHs) and related molecules; for this reason they were previously called aromatic
hydrocarbon hydrocarbons hydroxylase (AHHa). This enzyme plays a role in PAHS metabolism and
carcinogenesis produced by this agent. For example, in the lungs, it may be involved in the
conversion of PAHS (the procatinogenization reaction reaction. Smoke carcinogens have higher
levels of this enzyme in some cells and their tissues than nonsmokers. Some reports suggest that the
activity of this enzyme may be increased ( induced) in the placenta of women who smoke, and thus
are inhaled by smoking, to potentially alter the amount of PAHI metabolites (some of which can be
harmful) exposed to the fetus. (10) Cerebral cytochrome P450 exists in polymorphs (genetic
isoforms), some of which show low catalytic activity.This absorption is one important explanation for
the variation in drug response noted among patients.One of the P450s that exhibit polymorphism is
CYP2D6, which is reversed in the metabelism of debrisoquin (an antihypertensive drug see Tahle 53-
2) and sparteine antiarrhythmic and oxytocic) .CYP2D6 certain polymorphisms cause yan metabolism
These and other drugs can accumulate in the body, resulting in undesirable consequences. Another
disruptive polymorphism is that of CYPZA6, which is reversed in the metabolism of nicotine to
conitin. Three CYP2A6 alleles have been identified: wild type and two

zero or inactive allele. It has been reported that individuals with zero allele, who have impaired
nicotine metabolism, appear to be protected from becoming tobacco dependent smokers (Table 53-
2). These people joked less often, perhaps because the concentration of nicotine in their blood and
brain remained elevated longer than people with the wild type allele. It has been speculated that
inhibiting CYP2A6 may be a new way to help prevent and treat smoking. Table 53-1 summarizes
some of the main features of the cytochrome P450s.

CONJUGATED REACTIONS PREPARE XENOBIOTICS FOR EXCEPTION IN THEIR PHASE 2 METABOLISM

In phase 1 reactions, the xenobioties are generally converted to the more polar hydroxylation
derivatives. In phase 2 reactions, these derivatives are conjugated with molecules such as glucuronic,
sulfuric, or glutathione acids. This makes them more water-soluble, and eventually excreted in urine
or bile.

Five Types of Phase 2 Reactions Are Described Here

A. GLUCURONIDATION Glucuronidatien bilirubin is discussed in Chapter 32 where the xenobiatica

reaction is essentially similar, UDP-glucuronic acid is a glucuronyl donor, and a variety of
glucuronosyltransferase, present in the endoplasmic teticulum and the cytosol, is the catalyst.
Molecules such as 2-acetylaminofluorene (carcinogen), aniline, benzaic acid, meprobamate
(sedative), phenel, and

• Is involved in countless phase I of xenobiotic metabolism, including perhaps 50% of drugs

administered to humans

• Involved in the metabolism of many endogenous compounds (eg steroids) All are hemoproteins
Often exhibit broad substrate specificity, thus acting on many compounds; consequently, different
P450s can catalyze the formation of the same product

• Very versatile catalyst, it may catalyze about 60 different reactions

• However, they essentially catalyze reactions which involve the introduction of one oxygen atom
into the substrate and one into water

• Their hydroxylated products are more water soluble than common lipophilic substrates, facilitating
excretion

• The liver contains the highest amounts, but is found in most, if not all of the tissues, including the
small intestine, brain, and lungs

• Located on the smooth endoplasmic reticulum or in the mitochondria (steroidogenic hormones)

• In some cases, the products are mutagenic or carcinogenic

• Many have a molecular mass of about 55 kDa. Many can be induced, resulting in one of the causes
of drug interactions

• Many are inhibited by various drugs or their metabolic products, providing other causes of drug
interactions. Some exhibit polymorphisms

genetic, which can result in atypical drug metabolism. Their activity can be altered in diseased tissue
(for example, cirrhosis), which affects drug metabolism. The patient's P450 genotype profile (eg, to
detect polymorphisms) may in future allow individualization of drug therapy

Many steroids are excreted as glucuronides. Glucuronides can be attached to oxygen, nitrogen, or
sulfur groups on the substrate. Glucuronidation is probably the most common conjugate reaction.

B. SULFATION Some alcohols, arylamines, and sulfated phenols. The sulfate donor in this and other
biological sulfation reactions (eg, sulfation of steroids, glycosaminoglycans, glycolipids, and
glycoproteins) is adenosine 3'-phosphate-5'-phosphosulfate (PAPS) (Chapter 24); these compounds
are called "active sulfates".

C. CONJUGATION WITH GLUTATHIONE Glutathione (y-glutamyl-cysteinylglycine) is a tripeptide

consisting of glutamic acid, cysteine, and glycine (Figure 3-3). Glutathione is usually abbreviated

GSH (due to its cysteine sulfhydryl groups, which are part of the molecular business). A number of
potentially toxic electrophilic xenobiotics (such as certain carcinogens) are conjugated to
nucleophilic GSH in a reaction which can be represented as follows:

R + GSH R-S-G

where R = chectrophilic xenobiotic. The enzyme that catalyzes this reaction is called glutathione S-
transferase and is present in high amounts in the liver cytosol and in lower amounts in other tissues.
Various glutathione S-transferases were demanded. They exhibit different substrate specificities and
are present in human tissue - can be separated by electrophoresis and other techniques. Conjugated
to GSH, they are free to combine with cell DNA, RNA, or protein and thus can cause serious cellular
damage. Therefore GSH is a potentially toxic xenobiotic not an important defense compound, Jevels
GSH in that certain toxic fighting mechanisms can be achieved such as drugs and the same
carcinogens. If tissue such as the liver is inherited (such as that given to certain mice that react with
GSH), it can exhibit compounds that are more damaged by various indestructible chemicals usually
conjugated to GSH. The conjugate is subject to further metab- excretion. Glutamyl and glycinyl
Glutathione olism before the proprietary glutathione group is removed by specific enzymes, and the
acetyl group (contributed by acetyl-CoA) is added to the amino group from the remaining cysteine
portion. The resulting compound is turic acid, a conjugate of L-acetylcysteine, which is then excreted
in the urine.

Glutathione has other important functions in human cells apart from its role in xenobiotic
metabolism. Merkap-

1. It participates in the decomposition of the potentially toxic hydrogen peroxide in reactions

categorized by glutathione peroxidase (Chapter 20).

2. It is an important intracellular reducing agent, helping to maintain the essential SH group of

enzymes in a reduced state. This role is discussed in Chapter 20, and its involvement in hemolytic
anemia caused by glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency is discussed in Chapters 20 and
52.

3. Metabolic cycles involving GSH as carriers have been involved in the transport of certain amino
acids across membranes in the kidneys. The first reaction of the cycle is shown below.

Amino acid + GSH y- Giutamyl amino acid + Cysteinylgiycine

The RH above can represent a very wide variety of xenabi- catics, including drups, carcinogens,
pesticides, petroleum products, and pollutants (such as PCB blends). In addition, endogenous
compounds, such as steraids, cicosancids, fatty acids, and certain retinoids, are also substrates. The
substrates are generally lipopilic and made more hydrophilic by hydroxy. Lation.

Cytochrome P450 is considered to be the most versatile biocatalyst known. The actual reaction
mechanism is complex and has been briefly described previously (Figure i1-6). It has been shown
with the use of “O, that the cne atom of oxygen enters R-OH and ane atom enters water. This double
fate of oxygen explains the pre-designation of monocxygenases as "mixed function axidases." “The
reaction catalyzed by Cy tochrome P450 can also be represented as a berries

chromium P450 is reduced. Cytochrome is oxidized to P450

RH + 0, -R-OH + H, 0

The natural monooxygen in the endoplasmic reticum is called cytochrome P450s-10 because the
enzyme was discovered when it was noted that microsome preparations that had been chemically
reduced and then exposed to carbon monoxide showed distinct peaks at 450 nm. Among the
reasons that this is important is the fact that about 50% of human ingested medicine is metabolized
by the cytochrome isoform P450, this enzyme also acts on a variety of carcinogens and pollutants.

Cytochrome P450 Isoforms Make Up the Superfamily of Enzymes Containing Heme Following are key
points regarding cytochrome P450s

Due to the large number of isoferms (about 150) that have been discovered, it is not necessary to
have a systematic nomenclature for the P450 isoform and its genes. It is now available and widely
used and is based on structural homology. The root symbol abbreviated as CYP denotes cytochrome
P450. It is affixed with Arabic numerals denoting family; cytochrome P450 belongs to the same
group if they show 40% or more sequence identity. Arabic number followed by a capital letter
indicating the subfamily, if there are two or more members; P450 is in the same subfamily if they
represent more than 55%

sequence identity. Each P450 was then arbitrarily given the name Arabic mumeral. So. CYPIAI
denotes cytochrome P450 which is a member of family I and subfamily A and is the most suitable
individual member of that subfamily. The nomenclature for the gene encoding cytochrome P450 is
identical to that described above except that italics is used; so, the coding for the CYPIÁI gene is
CYPIAL.

(2) Like hemoglobin, they are hemoproteins,

(3) They are widely distributed in various species. Bacteria have cytachrome P450s, and P450
(invalved in the metaboliam of camphor) from Beudomunar putida are P450 enly isoforms whose
crystal structure has been formed
(4) They are present in the highest numbers in the liver and small intestine but may be present in all
tissues. In the liver and most other tissues, they are present mainly in the smooth endoplasmic
reticum membrane, which is part of the microsome fraction when the tissue undergoes subcellular
fractionation. In liver microsomes, cytochrome P450 can comprise as much as 20% of the total
protein. P450 is found in most tissues, although often in low amounts combined with the liver. In the
adrenals, they are found in the mitochondria as well as in the endoplasmic reticulum; The variable
bydraxylases present in these organs play an important role in cholesterol and steroid biosynthesis.
The mitochondrial cytochrome P450 system differs from the microsomal system in that it uses
NADPH-associated flavoprotcin, adrenodaksin reductase, and the nonheme protein iren-sulfur,
adrenodoxin. In addition, the specific P450 isoforms inverted in steroid biosynthesis are generally
much more limited in their substrate specificity.

(5) At least six P450 cytoctome isoforms are present in the endoplasmic reticulum of the human
liver, with wide and somewhat overlapping substrate specificities and acting on xenabiotics and en-
dogenous compounds. The genes for many of the P450 isoforms (from humans and animals such as
mice) have been isolated and studied in detail in recent years.

(6) NADPH, not NADH, is involved in the mechanism of the cytochrome P450 reaction. The enzyme
that uses NADPH to produce the reduced P450 cytoctome, shown on the left side of the above
equation, is called NADPH-cytochrome P450 reductase. Electrans are transferred from NADPH to
NADPH-cytochrome P450 reductase and then to cytochrome 1450. This leads to reductive activation
of the oxygen molecule, and one oxygen atom is then introduced to the substrate. Cytochrome b,
another hemoprotein found in the membrane of the smooth endoplasmic reticulum (Chapter 11),
may be involved as electron denor in some rods.

(7) Lipids are also components of the cytochrome P450 system. The preferred lipid is
phosphatidylcholine, which is the main lipid found in the membrane of the endoplasmic teticulum.

(8) The isoform moit of the P450 cytoctome is non-deductible. For example, administration of
phenobital ar from many other drugs causes hypertrophy

VERSI INDONESIA

METABOLISME XENOBIOTIK

PENTINGNYA BIOMEDIS
Semakin banyak manusia yang terpapar berbagai bahan kimia asing (xenobiotik) – obat-
obatan, bahan tambahan makanan, polutan, dll. Situasi ini dirangkum dengan baik dalam
kutipan berikut dari Rachel Carson: “Sama kasarnya dengan senjata klub manusia gua,
bahan kimia yang membentuk kehidupan, “Tidak bagaimana xenobiotik ditangani di sel
dalam mempelajari cara mengatasi hal yang telah dilemparkan ke permukaan adalah
serangan kimiawi yang penting. Pengetahuan tentang metabolisme xenobiotik merupakan
dasar pemahaman rasional farmakologi dan terapi, farmasi, toksikologi, manajemen kanker,
dan kecanduan obat. Semua area ini melibatkan administrasi, paparan, xenobiotik.
 Xenobiotik (Gk xenos “orang asing”) adalah senyawa yang asing bagi tubuh. Kelas utama
xenobiika relevansi medis adalah obat-obatan, karsinogen kimia, dan berbagai senyawa
yang telah menemukan jalannya ke lingkungan kita melalui satu atau lain rute, seperti
polychlorinated biphenyls (PCBS) dan insektisida tertentu. Ada. Sebagian besar senyawa ini
tunduk pada lebih dari 200.000 metabolisme lingkungan yang diproduksi (perubahan
kimiawi) dalam tubuh manusia, hati, hati. Dengan menjadi organ utama yang terlibat;
kadang-kadang, sebuah xenobi (30) enzim berbeda yang mengkatalisasi bab ini hanya akan
diekskresikan tanpa perubahan. Setidaknya reaksi yang terlibat dalam metabolisme
xenobiotik; menutupi kelompok yang dipilih dari mereka. Lebih mudah untuk
mempertimbangkan metabolisme xeno- biotik dalam dua fase. Dalam fase 1, reaksi utama
yang terlibat adalah hidroksilasi, yang dikatalisis oleh anggota kelas tochrome P450s.
Hidroksilasi dapat menghentikan enzim ac yang disebut sebagai monooksigenase atau cy-
tion obat. Dition to, meskipun ini tidak selalu terjadi. Dalam ad-hidroksilasi, enzim ini
mengkatalisasi berbagai reaksi, termasuk yang melibatkan deamina, dehalogenasi,
desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, dan reduksi. Reaksi yang melibatkan hidrolisis
(misalnya, yang dikatalisasi oleh esterase) dan reaksi tertentu yang tidak dikatalisis P450
juga terjadi pada fase 1.
Dalam fase 2, senyawa terhidroksilasi atau lainnya yang dihasilkan dalam fase 1 diubah oleh
enzim spesifik menjadi berbagai metabolit polar melalui konjugasi dengan asam gluturonat,
sulfat, asetat, glutathione, atau asam amino tertentu, atau dengan metilasi. Tujuan
keseluruhan xenobiotik adalah meningkatkan kelarutan dalam air (polaritas) dan dengan
demikian akan dikeluarkan dari tubuh. Xenobiotik yang sangat hidrophabik dapat bertahan
dalam jaringan adiposa hampir tanpa batas jika tidak diubah menjadi bentuk yang lebih
polar. Dalam kasus tertentu, reaksi metabolik fase 1 mengubah xenobiotik dari senyawa
yang tidak aktif menjadi senyawa yang aktif secara biologis. Dalam contoh ini, xenobiatika
asli adalah sinogen “Dalam kasus atau tujuan dari dua fase kasus metabo- rujuk, d Prodrues
atau” reaksi prokarfase 1 (reaksi hidroksilasi lebih lanjut) mengubah senyawa aktif menjadi
bentuk yang kurang aktif atau tidak aktif sebelum hukuman mati. Dalam kasus lain, itu
adalah ion itu sendiri yang mengubah produk aktif dari reaksi fase 1 menjadi spesies yang
kurang aktif atau tidak aktif, yang reaksi konjugasi kemudian diekskresikan dalam urin atau
empedu. Dalam beberapa kasus, konjugasi sebenarnya dapat meningkatkan aktivitas
biologik xenobiotik. Istilah “detoksifikasi” terkadang digunakan untuk banyak reaksi yang
terlibat dalam metabolisme xenobiotik. Namun, istilah ini tidak selalu tepat karena, seperti
yang disebutkan di atas, dalam beberapa kasus, reaksi yang dikenakan xenobiotik
sebenarnya meningkatkan aktivitas biologis dan toksisitasnya. Genom manusia, bidang baru
nomics-telah berkembang baru-baru ini. Ini termasuk farmakogenetik tetapi mencakup
lingkup aktivitas yang jauh lebih luas. Informasi dan disiplin ilmu lain seperti biokimia dan
toksikologi akan diintegrasikan untuk memungkinkan sintesis studi-farmakogen yang lebih
baru dari genomik, proteomik, bioinformatika, obat-obatan yang lebih aman. Saat urutan
dari semua gen kita dan protein yang dikodekannya ditentukan, ini akan mengungkapkan
banyak target baru untuk aksi obat. Ini juga akan mengungkapkan polimorfisme (istilah ini
dibahas secara singkat dalam Cbolism, ac nzymes dan protcins terkait dengan obat 50) dari
aksi, dan mereka toksisitas, probe DNA mampu skrining individu yang disintesis, morfisme
sebelum dimulainya terapi obat . Karena protein relevan yang berpotensi membahayakan
dan polimorfisme mereka dalam mendeteksi polipruktur terungkap, pembangunan model
dan teknik lain akan memungkinkan desain target protein normal dan polimorfisme mereka.
Setidaknya sampai batas tertentu, obat akan dibuat khusus untuk individu berdasarkan
profil genetiknya. Era baru desain obat rasional yang dibangun di atas informasi yang
berasal dari genomik dan proteomik telah dimulai. Yang memperhitungkan keduanya

RINGKASAN
• Xenobiotik adalah senyawa kimia yang asing bagi tubuh, seperti obat-obatan, bahan
tambahan makanan, dan polutan lingkungan; lebih dari 200.000 telah diidentifikasi.
• Xenobiotik dimetabolisme dalam dua fase. Reaksi utama fase I adalah hidroksilasi yang
dikatalisis oleh berbagai monooksigenase, juga dikenal sebagai sitokrom P450s. Pada fase 2,
spesies terhidroksilasi dikonjugasikan dengan berbagai senyawa hidrofilik seperti asam
glukuronat, sulfat, tathione. Operasi gabungan dari kedua fase ini membuat senyawa
lipofilik menjadi senyawa yang larut dalam air yang dapat dihilangkan dari tubuh. Sitokrom
P450s mengkatalisasi reaksi yang memasukkan satu atom oksigen yang diturunkan dari
oksigen molekuler ke dalam substrat, menghasilkan produk terhidroksilasi. NADPH dan
NADPH-sitokrom P450 reduktase terlibat dalam mekanisme reaksi kompleks.
• Semua sitokrom P450 adalah hemoprotein dan umumnya memiliki spesifisitas substrat
yang luas, bekerja pada banyak substrat eksogen dan endogen. Mereka mewakili biokatalis
paling serbaguna yang diketahui.
• Anggota dari sedikitnya 11 keluarga sitokrom P450 ditemukan di jaringan manusia. Atau
glukosa
• Sitokrom P450 umumnya terkelupas di retikulum endoplasma sel dan sangat kaya di hati.
• Banyak sitokrom P450 yang dapat diinduksi. Ini memiliki implikasi penting dalam
fenomena seperti interaksi obat.
• Sitokrom P450 mitokondria juga ada dan terlibat dalam biosintesis kolesterol dan steroid.
Mereka menggunakan protein belerang yang mengandung besi nonheme, adrenodoksin,
tidak diperlukan oleh isoform mikrosomal, Sitokrom P450, karena aktivitas katalitiknya,
memainkan peran utama dalam reaksi sel terhadap senyawa kimia dan dalam
karsinogenesis kimia.
• Reaksi fase 2 dikatalisis oleh enzim seperti glukuronosiltransferase, sulfotransferase, dan
glutathione S-transferase, menggunakan asam UDP-glukuronat, PAPS (sulfat aktif), dan
glutathione, berturut-turut.
• Glutathione tidak hanya memainkan peran penting dalam reaksi fase 2 tetapi juga agen
pereduksi intraseluler dan terlibat dalam pengangkutan asam amino tertentu ke dalam sel.
Xenobiotik dapat menghasilkan berbagai efek biologis, termasuk respons farmakologis,
toksisitas, reaksi imunologi, dan kanker.
• Dikatalis oleh kemajuan yang dibuat dalam mengurutkan genom manusia, bidang
farmakogenomik baru menawarkan janji untuk dapat menyediakan sejumlah obat baru yang
dirancang secara rasional dan lebih aman.

REFERENSI
Evans WE, Johnson JA: Farmakogenomik: dasar yang diwariskan untuk perbedaan
antarindividu dalam respons obat. Annu Rev Geomics Hum Genet 2001: 2: 9. Guengerich
FP: Reaksi cytachrome P450 yang umum dan tidak umum terkait dengan metabolisme dan
toksisitas kimiawi, Chem Re Toxicol 2001: 14: 611. Hankakakoski P, Negishi M: Pengaturan
gen sitokrom P450 (CYP) oleh teceptor nuklir. Biochem J 2000: 347: 321. Kalow W, Grant
DM: Farmakogenetika. Dalam: The Metabolic and Molecular Baser of Inherited Discatie, Sth
ed. Scriver CR et al (editora), McGraw-Hill, 2001. Karzung BG (editor]: Baric & Clinical
Pharmacology. Sth ed. Me- Graw-Hill, 2001. McLeud HL, Evans WE: Farmakogenomik:
membuka kunci genom manusia untuk lebih baik terapi obat Annu Rev Pharmacol Toxicol
2001: 41: 101. Nelson DR et al: P450 superfatmily: update pada urutan baru, pemetaan gen,
nomor aksesi dan nomenklatur. Farmakogenik 1996; 6: 1

Retikulum endoplasma halus dan peningkatan jumlah sitakrom P450 tiga sampai empat kali
lipat dalam waktu 4-5 hari. Mekanisme induksi telah dipelajari secara ekstensif dan dalam
kasus mast melibatkan peningkatan transkripsi sitokrom lemak MRNA P450. Namun, casa
tertentu dari induksi stabilisasi mRNA, stabilisasi enzim, atau mekanisme lain (misalnya, efek
pada translasi) Induksi sitokrom P450 memiliki implikasi klinis penting, karena merupakan
mekanisme biokimia dari interaksi obat. Interaksi seret telah terjadi ketika efek satu obat
diubah oleh pemberian sebelumnya, kontinyu, atau lebih lambat dari yang lain, Sebagai
ilusi, pertimbangkan situasi ketika pasien menggunakan antikoagulan warfarin untuk
mencegah pembekuan darah. Obat ini Metabaliz pasien dimulai dengan fenobarbital
(penginduksi P450 ini) untuk mengobati jenis epilepsi tertentu, tetapi dosis warfarin tidak
berubah. Setelah 5 hari atau lebih, tingkat CYP2C9 di hati pasien akan meningkat tiga sampai
faurfold. Hal ini pada gilirannya berarti bahwa warfarin akan dimetabolisme jauh lebih
cepat dari sebelumnya, dan dasage-nya menjadi tidak memadai. Oleh karena itu, dosis
harus ditambahkan jika warfarin ingin efektif secara terapi. Untuk melanjutkan contoh ini
lebih jauh, masalahnya bisa muncul kemudian jika fenobarbital dihentikan tetapi
peningkatan dosis warfatin tetap sama. Pasien akan berisiko mengalami perdarahan,
karena warfarin dosis tinggi akan lebih aktif daripada sebelumnya, karena tingkat CYP2C9
akan menurun setelah fenobarbital dihentikan. Contoh lain dari induksi enzim melibatkan
CYP2EI, yang diinduksi oleh konsumsi etanol. Hal ini menjadi perhatian, karena P450 ini
memetabolisme pelarut tertentu yang banyak digunakan dan juga komponen yang
ditemukan dalam asap tembakau, banyak di antaranya memakan karsinogen yang sudah
mapan. Jadi, jika aktivitas CYP2EI meningkat dengan induksi, ini dapat meningkatkan risiko
karsinogenisitas yang berkembang dari paparan senyawa tersebut. CYP2C9. Cancomitantly,
(9) Isoform tertentu dari cytochreme P450 (misalnya CYPIAI) secara khusus terlibat dalam
metabolisme hidrokarbon polisiklik aromatik (PAH) dan molekul terkait; untuk alasan ini
mereka sebelumnya disebut hidrokarbon hidrokarbon aromatik hidroksilase (AHHa). Enzim
ini berperan dalam metabolisme PAHS dan karsinogenesis yang diproduksi oleh agen ini.
Misalnya, di paru-paru, ia mungkin terlibat dalam konversien PAHS (reaksi prokatinog asi
prokatinog asi. Karsinogen asap memiliki tingkat yang lebih tinggi dari enzim ini di beberapa
sel dan jaringannya daripada yang bukan perokok. Beberapa laporan menunjukkan bahwa
aktivitas enzim ini dapat meningkat (diinduksi) di plasenta wanita yang merokok, sehingga
dihirup dengan merokok, untuk berpotensi mengubah jumlah metabolit PAHI (beberapa di
antaranya bisa berbahaya) yang terpajan pada janin. (10) Sitokrom P450 cerain ada dalam
bentuk polimorf (isoform genetik), beberapa di antaranya menunjukkan aktivitas katalitik
yang rendah. Abservasi ini adalah salah satu penjelasan penting untuk variasi respon obat
yang dicatat di antara banyak pasien. Salah satu P450 yang menunjukkan polimorfisme
adalah CYP2D6, yang terbalik dalam metabelisme debrisoquin (obat antihipertensi lihat
Tahle 53-2) dan sparteine (obat antiaritmia dan oksitosik). Polimorfisme tertentu CYP2D6
menyebabkan metabolisme yang buruk dari obat-obatan ini dan berbagai obat lain sehingga
mereka dapat menumpuk di dalam tubuh, mengakibatkan konsekuensi yang tidak
diinginkan. Polimorfisme lain yang mengganggu adalah dari CYPZA6, yang terbalik dalam
metabolisme nikotin menjadi konitin. Tiga alel CYP2A6 telah diidentifikasi: tipe liar dan dua
alel nol atau tidak aktif. Telah dilaporkan bahwa individu dengan alel nol, yang mengalami
gangguan metabolisme nikotin, tampaknya terlindungi dari menjadi perokok yang
bergantung pada tembakau (Tabel 53-2). Orang-orang ini lebih jarang bergurau, mungkin
karena konsentrasi nikotin dalam darah dan otak mereka tetap meningkat lebih lama
daripada orang-orang dengan alel tipe liar. Telah berspekulasi bahwa menghambat CYP2A6
mungkin merupakan cara baru untuk membantu mencegah dan mengobati merokok. Tabel
53-1 merangkum beberapa ciri utama sitokrom P450s.

REAKSI KONJUGASI SIAPKAN XENOBIOTIK UNTUK PENGECUALIAN PADA FASE 2

METABOLISME MEREKA
Dalam reaksi fase 1, xenobioties umumnya diubah menjadi turunan hidroksilasi yang lebih
polar. Dalam reaksi fase 2, turunan ini dikonjugasikan dengan molekul seperti asam
glukuronat, sulfat, atau glutathione. Hal ini membuat mereka lebih larut dalam air, dan
akhirnya terkresi dalam urin atau empedu.

Lima Jenis Reaksi Fase 2 Dijelaskan Di Sini

A. GLUKURONIDASI
Glucuronidatien bilirubin dibahas dalam Bab 32 reaksi di mana xenobiatica
dikuronidasi pada dasarnya serupa, asam UDP-glukuronat adalah donor glukuronil,
dan variasi glukuronosiltransferase, hadir di tetikulum endoplasma dan sitosol,
 adalah katalis. Molekul seperti 2-acetylaminofluorene (karsinogen), aniline, asam
benzaic, meprobamate (obat penenang), fenel, dan
• Terlibat dalam fase I metabolisme xenobiotik yang tak terhitung banyaknya,
termasuk mungkin 50% obat yang diberikan kepada manusia
• Terlibat dalam metabolisme banyak senyawa endogen (misalnya steroid) Semua
adalah hemoprotein Seringkali menunjukkan spesifisitas substrat yang luas, sehingga
bekerja pada banyak senyawa; akibatnya, P450 yang berbeda dapat mengkatalisasi
pembentukan produk yang sama
• Katalis yang sangat serbaguna, mungkin mengkatalisasi sekitar 60 jenis reaksi
• Namun, pada dasarnya mereka mengkatalisasi reaksi yang melibatkan introduksi
satu atom axygen ke dalam substrat dan satu ke dalam air
• Mereka produk terhidroksilasi lebih larut dalam air daripada substrat lipofilik
umumnya, memfasilitasi ekskresi
• Hati mengandung jumlah tertinggi, tetapi ditemukan di sebagian besar, jika tidak
semua jaringan, termasuk usus kecil, otak, dan paru-paru
• Terletak di retikulum endoplasma halus atau di mitokondria (hormon
steroidogenik)
• Dalam beberapa kasus, produknya mutagenik atau karsinogenik
• Banyak yang memiliki massa molekul sekitar 55 kDa Banyak yang dapat diinduksi,
mengakibatkan salah satu penyebab interaksi obat
• Banyak yang dihambat oleh berbagai obat atau metaboliknya produk,
menyediakan penyebab lain dari interaksi obat Beberapa menunjukkan polimorfisme
genetik, yang dapat mengakibatkan metabolisme obat atipikal. Aktivitas mereka
dapat diubah pada jaringan yang sakit (misalnya, sirosis), yang mempengaruhi
metabolisme obat. Genotipe profil P450 pasien (misalnya, untuk mendeteksi
polimorfisme) mungkin di masa depan memungkinkan individualisasi terapi obat

Banyak steroid diekskresikan sebagai glukuronida. Glukuronida dapat terikat pada oksigen,
nitrogen, atau gugus belerang pada substrat. Glucuronidation mungkin merupakan reaksi
konjugasi yang paling sering.
B. SULFASI
Beberapa alkohol, arilamina, dan fenol tersulfasi. Donor sulfat dalam reaksi ini dan
reaksi sulfasi biologis lainnya (misalnya, sulfasi steroid, glikosaminoglikan, glikolipid,
dan glikoprotein) adalah adenosin 3’-fosfat-5’-fosfosulfat (PAPS) (Bab 24); senyawa
ini disebut “sulfat aktif”.
C. KONJUGASI DENGAN GLUTATHIONE
Glutathione (y-glutamyl-cysteinylglycine) adalah tripeptide yang terdiri dari asam
glutamat, sistein, dan glisin (Gambar 3-3). Glutathione biasanya disingkat
GSH (karena gugus sulfhidril sisteinnya, yang merupakan bagian bisnis molekul). Sejumlah
xenobiotik elektrofilik yang berpotensi toksik (seperti karsinogen tertentu) terkonjugasi ke
GSH nukleofilik dalam reaksi yang dapat direpresentasikan sebagai berikut:
 R + GSH R-S-G
di mana R = xenobiotik klektrofilik. Enzim yang mengkatalis reaksi ini disebut glutathione S-
transferase dan hadir dalam jumlah tinggi di sitosol hati dan dalam jumlah yang lebih rendah
di jaringan lain. Berbagai glutathione S-transferase dituntut. Mereka menunjukkan
kekhususan substrat yang berbeda dan hadir dalam jaringan manusia- dapat dipisahkan
dengan teknik elektroforesis dan lainnya. Terkonjugasi dengan GSH, mereka akan bebas
untuk bergabung dengan DNA, RNA, atau protein sel dan dengan demikian dapat
menyebabkan kerusakan sel yang serius. Oleh karena itu GSH merupakan xenobiotik yang
berpotensi toksik bukan merupakan senyawa pertahanan penting, Jevels GSH in dapat
dicapai mekanisme melawan toksik tertentu seperti obat dan karsinogen yang sama. Jika
jaringan seperti hati diturunkan (seperti yang diberikan kepada tikus tertentu yang bereaksi
dengan GSH), maka jaringan tersebut dapat menunjukkan senyawa yang lebih rusak oleh
berbagai bahan kimia yang tidak dapat rusak biasanya dikonjugasikan ke GSH. Konjugat
dikenakan metab- ekskresi lebih lanjut. Glutamyl dan glycinyl Glutathione olism sebelum
gugus milik glutathione dihilangkan oleh enzim spesifik, dan gugus asetil (disumbangkan
oleh asetil-KoA) ditambahkan ke gugus amino dari sisa bagian sisteinil. Senyawa yang
dihasilkan adalah asam turat, konjugat L-acetylcysteine, yang kemudian diekskresikan dalam
urin.
Glutathione memiliki fungsi penting lainnya dalam sel manusia selain dari perannya dalam
metabolisme xenobiotik. Merkap-
1. Ia berpartisipasi dalam dekomposisi hidrogen peroksida yang berpotensi beracun dalam
reaksi yang dikategorikan oleh glutathione peroksidase (Bab 20).
2. Ini adalah reduktor intraseluler yang penting, membantu mempertahankan kelompok
enzim SH esensial dalam keadaan tereduksi. Peran ini dibahas di Bab 20, dan
keterlibatannya dalam anemia hemolitik yang disebabkan oleh defisiensi glukosa-6-fosfat
dehidrogenase dibahas di Bab 20 dan 52
. 3. Siklus metabolik yang melibatkan GSH sebagai pembawa telah terlibat dalam
pengangkutan asam amino tertentu melintasi membran di ginjal. Reaksi pertama dari siklus
tersebut ditunjukkan di bawah ini.
Asam amino + GSH y- Asam amino giutamyl + Cysteinylgiycine
RH di atas dapat mewakili variasi yang sangat luas dari xenabi- katika, termasuk drup,
karsinogen, pestisida, produk minyak bumi, dan polutan (seperti campuran PCB). Selain itu,
senyawa endogen, seperti steraids, cicosancids, asam lemak, dan retinoid tertentu, juga
merupakan substrat. Substrat umumnya lipopilik dan dibuat lebih hidrofilik oleh hidroksi.
Lation.
Sitokrom P450 dianggap sebagai biokatalis paling serbaguna yang diketahui. Mekanisme
reaksi yang sebenarnya rumit dan telah dijelaskan secara singkat sebelumnya (Gambar i1-6).
Telah ditunjukkan dengan penggunaan “O, bahwa atom cne dari axygen memasuki R-OH
dan atom ane memasuki air. Nasib ganda dari axygen ini menjelaskan penamaan
monocxygenase sebelumnya sebagai” axidases fungsi campuran. “ Reaksi yang dikatalisis
oleh cy tochrome P450 juga dapat direpresentasikan sebagai berik
krom P450 tereduksi Sitokrom teroksidasi P450
RH + 0, -R-OH + H, 0
Monooksigen majar dalam retikum endoplasma dinamai sitokrom P450s-10 karena en-
zyme ditemukan ketika dicatat bahwa preparasi mikrosom yang telah direduksi secara
kimiawi dan kemudian terkena karbon monoksida menunjukkan puncak yang berbeda pada
450 nm. Di antara alasan bahwa ini penting adalah fakta bahwa sekitar 50% manusia obat
menelan dimetabolisme oleh isoform cy tochrome P450, enzim ini juga bekerja pada
berbagai karsinogen dan polutan.

Isoform Sitokrom P450 Menyusun Superfamili Enzim yang Mengandung Heme

Berikut ini adalah poin-poin penting mengenai sitokrom P450s.

(1) Karena banyaknya jumlah isoferm (sekitar 150) yang telah ditemukan, menjadi tidak penting
untuk memiliki nomenklatur sistematis untuk isoform P450 dan gennya. Ini sekarang tersedia dan
digunakan secara luas dan didasarkan pada homologi struktural. Simbol akar disingkat CYP
menunjukkan sitokrom P450. Ini dibubuhi oleh angka Arab yang menunjukkan keluarga; sitokrom
P450 termasuk dalam kelompok yang sama jika mereka menunjukkan 40% atau lebih identitas
urutan. Nomor Arab diikuti dengan huruf kapital yang menunjukkan subfamili, jika ada dua atau
lebih anggota; P450 berada dalam subfamili yang sama jika mereka menunjukkan lebih dari 55%
identitas urutan. Masing-masing P450 kemudian diberi nama mumeral Arab secara sewenang-
wenang. Jadi. CYPIAI menunjukkan sitokrom P450 yang merupakan anggota keluarga I dan
subfamili A dan merupakan anggota individu paling cocok dari subfamili tersebut. Nomenklatur
untuk gen yang mengkode sitokrom P450 identik dengan itu dijelaskan di atas kecuali bahwa huruf
miring digunakan; jadi, penyandi gen CYPIÁI adalah CYPIAL.

(2) Seperti hemoglobin, mereka adalah hemoprotein,

(3) Mereka tersebar luas di berbagai spesies. Bakteri memiliki cytachrome P450s, dan P450
(invalved in the metaboliam of camphor) dari Beudomunar putida adalah isoform P450 enly yang
struktur kristalnya telah terbentuk

(4) Mereka hadir dalam jumlah tertinggi di hati dan usus kecil tetapi mungkin ada di semua jaringan
Di hati dan sebagian besar jaringan lain, mereka hadir terutama di membran retikum endoplasma
halus, yang merupakan bagian dari fraksi mikrosom ketika jaringan mengalami fraksinasi subseluler.
Dalam mikrosom hati, sitokrom P450 dapat terdiri sebanyak 20% dari total protein. P450 ditemukan
di sebagian besar jaringan, meskipun sering kali dalam jumlah rendah yang dipadukan dengan hati.
Di adrenal, mereka ditemukan di mitokondria serta di retikulum endoplasma; Variabel bydraxylases
hadir dalam organ itu memainkan peran penting dalam biosintesis kolesterol dan steroid. Sistem
mitokondria sitokrom P450 berbeda dari sistem mikrosomal yang menggunakan flavoprotcin terkait
NADPH, reduktase adrenodaksin, dan protein nonheme iren-sulfur, adrenodoksin. Selain itu,
isoform P450 spesifik yang diinversi dalam biosintesis steroid umumnya jauh lebih terbatas pada
spesifisitas substratnya. (5) Sedikitnya enam isoform sitoktom P450 terdapat dalam retikulum
endoplasma hati manusia, dengan kekhususan substrat yang lebar dan agak tumpang tindih dan
bekerja pada xenabiotik dan senyawa en-dogenous. Gen untuk banyak isoform P450 (dari manusia
dan hewan seperti tikus) telah diisolasi dan dipelajari secara rinci dalam beberapa tahun terakhir.
(6) NADPH, bukan NADH, yang terlibat dalam mekanisme reaksi sitokrom P450. Enzim yang
menggunakan NADPH untuk menghasilkan sitoktom P450 tereduksi, yang ditunjukkan di sisi kiri
persamaan di atas, disebut reduktase NADPH-sitokrom P450. Elektrans ditransfer dari NADPH ke
NADPH-sitokrom P450 reduktase dan kemudian ke sitokrom 1450. Hal ini mengarah pada aktivasi
reduktif molekul axygen, dan satu atom oksigen kemudian dimasukkan ke dalam substrat. Sitokrom
b, hemoprotein lain yang ditemukan di membran retikulum endoplasma halus (Bab 11), mungkin
terlibat sebagai denor elektron di beberapa batang.

(7) Lipid juga merupakan komponen dari sistem sitokrom P450. Lipid yang disukai adalah
fosfatidilkolin, yang merupakan lipid utama yang ditemukan dalam membran tetikulum endoplasma.

(8) Moit isoform dari sitoktom P450 tidak dapat dideduksi. Misalnya, pemberian fenobital ar dari
banyak obat lain menyebabkan hipertrofi

Versi bahasa Inggris

More and more humans are being exposed to various foreign chemicals (xenobiotics) - drugs, food
additives, pollutants, etc. This situation is summed up nicely in the following quote from Rachel
Carson: "As crude as a caveman club weapon, the chemicals that make up life," No, how xenobiotics
are handled in the cell in learning how to deal with what has been thrown to the surface is an
important chemical attack. Knowledge of xenobiotic metabolism is the basis for a rational
understanding of pharmacology and therapy, pharmacy, toxicology, cancer management, and drug
addiction. All of these areas involve administration, exposure, xenobiotics.

HUMANS DISCOVERED THOUSANDS OF XENOBIOTICS THAT MUST BE METABOLIZED BEFORE

BECOMING EXTRETS