Leopold G.

Koss
Rana S. Honda

Citologia de Koss´s del tracto

urinario
con correlaciones histopatogicas
Citología de Koss del
tracto urinario con
correlaciones
histopatológicas
Hoja en Blanco
Leopold G. Koss Rana S. Hoda
⚫

Citología de Koss del tracto

urinario con correlaciones
histopatológicas
Leopold G. Koss, MD, Doct. HC (multiple) Rana S. Hoda, MD, FIAC
Distinguished Professor University Emeritus Professor of Pathology and Director of
Montefiore Medical Center Papanicolaou Cytology Laboratory
Albert Einstein College of Medicine Department of Pathology and Laboratory Medicine
Bronx, NY USA New York Presbyterian Hospital
Weill Cornell Medical College
New York, NY USA

ISBN 978-1-4614-2055-2 e-ISBN 978-1-4614-2056-9

DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9
Springer New York Dordrecht Heidelberg London

Library of Congress Control Number: 2011944181

© Leopold G. Koss 2012

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Printed on acid-free paper

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In Memory of my Parents and Sister who perished
in the Holocaust and for my sons Michael, Andrew
and Richard and their loving families
Leopold G. Koss, MD

In Memory of Atiqa and Shafiq Ismail

and for Syed Hoda and Raza Hoda
Rana S. Hoda, MD
Hoja en Blanco
Foreword

"Una imagen vale más que mil palabras" es un antiguo proverbio chino; que captura
la esencia de este libro "La Citología de Koss del Tracto Urinario con Correlaciones Histopatológicas"
por los doctores Leopold Koss y Rana Hoda. in Me enteré por primera vez de Leo a mediados
de la década de 1960 en Nueva Delhi cuando me pidieron que estableciera un laboratorio de
citopatología en el All India Institute of Medical Sciences. El difunto Dr. Ramalingaswami, amigo
de Leo, me pidió que mirara la primera edición de su clásico "Diagnóstico citológico y su base
histopatológica", publicado en 1961 por Lippincott. Siendo un patólogo entrenado, me impresionó
su enfoque correlativo de la citopatología, tan crítico para las interpretaciones morfológicas. Sus
conceptos han sido abrazados, no sólo por mí, sino que se han convertido en el mantra de la
citopatología a nivel mundial. Tuve la suerte de conocer a Leo unos años más tarde en los Estados
Unidos, y él sigue siendo un mentor y un amigo venerado. Leo tiene citopatología en su ADN; su
nombre es sinónimo de citología. Ha dado forma a la práctica de la citopatología a nivel mundial.
Sigue siendo extremadamente productivo. Este libro ha sido coautor por el Dr. Rana Hoda.
Conozco a Rana desde hace varios años; trabajó aquí en Penn antes de mudarse a Nueva York.
Hoda es extremadamente talentoso y afilado. Es un testimonio de sus logros que la Dra. Koss la invitó
a ser coautora.
Este libro resume la pasión de Leo. Comenzó su carrera de citología mirando los especímenes de
orina anulados obtenidos de los trabajadores de la fábrica. Fiel a su doctrina, esta obra representa los
pensamientos, conceptos y sabiduría de Leo en un pequeño crisol colorido de fotomicrografías
de células de alta calidad y su histopatología. Una imagen vale más que mil palabras se evidencia
con el uso de texto complementario limitado. Leo tiene ahora más de 90 años, espero y ruego que una
recepción más entusiasta por parte de los lectores de este libro añada muchos años más a su vida
productiva.

Philadelphia, PA, USA Prabodh Gupta, MBBS, MD, FIAC

Hoja en Blanco
Preface

El progreso técnico en la identificación de células derivadas de la vejiga urinaria y órganos

adyacentes nos llevó a reestructurar un libro más antiguo "Diagnostic Cytoology of The Urinary
Tract" publicado en 1996. Este volumen se ilustra, en su mayor parte, con fotografías de sedimentos
urinarios basadas en técnicas actuales basadas en líquidos.
Además de las observaciones clínicas, actualmente se está abogando por un gran número de
procedimientos y pruebas de laboratorio para la detección y el seguimiento de tumores del tracto
urinario inferior. La elección de estos procedimientos debe guiarse por la comprensión de los
principios de la prueba, siempre teniendo en cuenta que la especificidad y sensibilidad de cualquier
prueba suelen ser recíprocas. Es probable que una prueba de gran especificidad tenga baja sensibilidad
y viceversa. El valor de la prueba para un paciente individual depende en gran medida de los hallazgos
clínicos y patológicos, ya que el comportamiento de los tumores uroteliales no siempre es
homogéneo o predecible. We Esperamos que este volumen conciso sea de valor práctico para
los citólogos y urólogos en la elección de pruebas, interpretación de resultados, y por lo tanto
en el tratamiento de los pacientes.

Bronx, NY USA Leopold G. Koss, MD, Doct. HC (multiple)

New York, NY, USA Rana S. Hoda, MD, FIAC
Hoja en Blanco
Acknowledgments

Deseamos agradecer la asistencia de los siguientes colegas. Dr. Hiroshi Miyamoto, del Centro
Médico de la Universidad de Rochester, para actualizar el capítulo sobre inmunoquímica y otros
métodos no citológicos de detección de neoplasias vesicales;
Sra. Maxine E. Stevenson, transcripcionista senior del Hospital Presbiteriano de Nueva York en
busca de ayuda en la preparación del manuscrito; Dr. Prabodh K. Gupta del Sistema de Salud de la
Universidad de Pensilvania y Dr. David Wilbur del Hospital General de Massachusetts por
proporcionar imágenes de Millipore Filter y SurePath.

Bronx, NY USA Leopold G. Koss, MD, Doct. HC (multiple)

New York, NY, USA Rana S. Hoda, MD, FIAC
Hoja en Blanco
Contents

1 Introduction .......................................................................................................................... 1
Historical Note ....................................................................................................................... 1
Suggested Readings ............................................................................................................... 5
2 Indication, Collection, and Laboratory Processing of Cytologic Samples...................... 7
General ............................................................................................................................. ...... 7
Methods of Specimen Collection........................................................................................... 8
Voided Urine ...................................................................................................................... 8
Catheterized Urine ............................................................................................................. 9
Direct Sampling techniques ............................................................................................... 9
Ileal Bladder Urine .................................................................................................................. 10
Laboratory Processing of Urinary Specimens ............................................................................. 10
Liquid-Based Processing Techniques ..................................................................................... 10
SurePath .................................................................................................................................. 10
ThinPrep.................................................................................................................................. 14
Residual LBP Specimen.............................................................................................................. 15
Suggested Readings .................................................................................................................... 15
3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment ...................................... 17
Normal Lower Urinary Tract ...................................................................................................... 17
Anatomy...................................................................................................................................... 17
Normal Urothelium (Transitional Epithelium) and Its Cells ....................................................... 18
Histology and Ultrastructure ................................................................................................... 18
Ultrastructure of the Umbrella Cells ....................................................................................... 19
Variants of Normal Urothelium ............................................................................................... 21
Cells Derived from Normal Urothelium ................................................................................. 21
Other Benign Cells ...................................................................................................................... 28
Squamous Cells ....................................................................................................................... 28
Blood Cells. ................................................................................................................................ 31
Erythrocytes ............................................................................................................................ 31
Noncellular Components of Urinary Sediment ........................................................................... 32
Crystals ................................................................................................................................... 32
Suggested Readings .................................................................................................................... 35

xiii
xvi Contents

4 The Cytologic Makeup of the Urinary Sediment According

to the Collection Technique............................................................................................................ 37
Introduction ................................................................................................................................. 37
Maquillaje citológico del sedimento de la orina vacía normal .................................................... 37
Preservación celular en orina vacía ............................................................................................ 40
Maquillaje citológico de lavadosde vejiga .................................................................................. 40
Maquillaje citológico de muestras de cateterismoretrógrado normal .......................................... 42
Maquillaje citológico de los frotis obtenidos por el cepillado .................................................... 43
Maquillaje citológico de orina de vejigaileal .............................................................................. 44
Lecturas sugeridas ....................................................................................................................... 45
ógico de muestras de cateterismoretrógrado normal ................................................................... 42
Maquillaje citológico de los frotis obtenidos por el cepillado .................................................... 43
Maquillaje citológico de orina de vejigaileal .............................................................................. 44
Lecturas sugeridas ....................................................................................................................... 45
5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells
of the Lower Urinary Tract ........................................................................................................... 47
Inflammatory Disorders .............................................................................................................. 47
Bacterial Agents ...................................................................................................................... 47
Pyelonephrirtis ........................................................................................................................ 48
Cystitis .................................................................................................................................... 48
Hunner’s Ulcer (Interstitial Cystitis) ....................................................................................... 49
Inflammatory Pseudopolyp ..................................................................................................... 49
Eosinophilic Cystitis (Eosinophilic Granuloma) ..................................................................... 50
Follicular Cystitis .................................................................................................................... 50
Papillary Hyperplasia .............................................................................................................. 50
Cystitis Cystica and Cystitis Glandularis ................................................................................ 51
Nephrogenic Metaplasia (Adenoma) ...................................................................................... 52
Actinomyces and Norcardia .................................................................................................... 53
Tuberculosis ............................................................................................................................ 53
Fungal Agents ............................................................................................................................. 54
Viral Infections............................................................................................................................ 55
Human Polyomavirus (Decoy Cells)....................................................................................... 55
Herpes Simplex Virus ................................................................................................................... 59
Human Papillomavirus ............................................................................................................ 60
Cytomegalovirus ..................................................................................................................... 60
Cellular Inclusions Not Due to Viral Agents............................................................................... 61
Nonspecific Cytoplasmic Eosinophilic Inclusions
(Melamed-Wolinska Bodies) .................................................................................................. 61
Parasites ...................................................................................................................................... 62
Trematodes: Schistosoma haematobium ................................................................................. 62
Other Parasites ............................................................................................................................ 62
Lithiasis ....................................................................................................................................... 63
Leukoplakia ................................................................................................................................ 63
Effect of Drugs............................................................................................................................ 66
Intravesically Administered Drugs ......................................................................................... 66
Systemically Administered Drugs........................................................................................... 66
Cyclophosphamide (Cytoxan, Endoxan)................................................................................. 66
Busulfan (Myleran) ................................................................................................................. 68
 Effects of Radiotherapy .............................................................................................................. 68
Urinary Cytology in Bone Marrow Transplant Recipients ......................................................... 68
Monitoring of Renal Transplant Patients .................................................................................... 68
Contents
Contents xv

Rare Benign Conditions .............................................................................................................. 69

Malakoplakia........................................................................................................................... 69
Benign Giant Cells in Multiple Myeloma ............................................................................... 70
Suggested Readings .................................................................................................................... 70
6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract........................... 73
Non-neoplastic Changes ............................................................................................................. 73
Urothelial Hyperplasia ............................................................................................................ 73
Inverted Papilloma .................................................................................................................. 74
Tumors ........................................................................................................................................ 76
Epidemiology .......................................................................................................................... 76
Histologic Classification of Tumors of the Bladder, Renal Pelves, and Ureters ......................... 76
Two Pathways of Bladder Tumors .......................................................................................... 77
Low-Grade Papillary Urothelial Tumors with no/Minimal Nuclear Atypia ............................... 78
Low-Grade Papillary Urothelial Carcinoma ........................................................................... 78
Cytologic Recognition of Low-Grade Tumors in Urinary Sediment .......................................... 79
High-Grade Urothelial Tumors ................................................................................................... 80
High-Grade Papillary Carcinoma ............................................................................................ 80
Nonpapillary Urothelial Tumors ............................................................................................. 82
Invasive Urothelial Carcinomas .................................................................................................. 85
Histologic Patterns .................................................................................................................. 85
Grading ................................................................................................................................... 85
Staging .................................................................................................................................... 87
Flat Carcinoma In Situ ................................................................................................................ 87
Clinical Presentation ............................................................................................................... 88
Histology ................................................................................................................................. 90
Cytologic Recognition of High-Grade Urothelial Tumors in Urinary Sediment ........................ 91
Histologic Variants of Urothelial Carcinoma .............................................................................. 96
Squamous (Keratinizing) Carcinoma ...................................................................................... 96
Adenocarcinoma and Its Variants ................................................................................................ 96
Small Cell (Oat Cell) Carcinomas ........................................................................................... 99
Metastatic Tumors................................................................................................................. 100
Carcinoma and Precancerous States of the Uterine Cervix ................................................... 100
Other Carcinomas of the Female Genital Tract..................................................................... 101
Prostatic Carcinoma .............................................................................................................. 102
Carcinomas of Colon and Rectum ........................................................................................ 102
Carcinoma of Renal Cell Origin ........................................................................................... 102
Metastatic Carcinomas from Distant Sites ............................................................................ 103
Other Metastatic Tumors....................................................................................................... 103
Cytologic Monitoring of Patients Treated for Tumors of Lower Urinary Tract........................ 104
Reporting of Cytologic Findings ............................................................................................... 105
Suggested Readings .................................................................................................................. 106
7 Urine-Based Assays Complementing Cytologic Examination
in the Detection of Urothelial Neoplasm ............................................................................... 109
Introduction ............................................................................................................................... 109
xvi US FDA-Approved Markers .....................................................................................................
Contents
109
Bladder Tumor Antigen (BTA)........................................................................................................109
Nuclear Matrix Protein 22 (NMP22) .................................................................................... 110
Fibrin–Fibrinogen Degradation Product (FDP) .................................................................... 111

ImmunoCyt ........................................................................................................................... 111

UroVysion ............................................................................................................................. 112
Potential Markers in Earlier Phases of Clinical Development .................................................. 113
Bladder Cancer Antigen-4 (BLCA-4) ................................................................................... 113
Survivin ................................................................................................................................. 114
UBC Tests .................................................................................................................................... 114
CYFRA 21-1 ......................................................................................................................... 114
Hyaluronic Acid (HA)-Hyaluronidase (HAase).................................................................... 115
Telomerase ............................................................................................................................ 115
Quanticyt ............................................................................................................................... 115
Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) .................................................................... 116
Mucin 7 (MUC7) .................................................................................................................. 116
VEGF .................................................................................................................................... 116
Markers Detected by Immunocytochemistry ............................................................................ 117
CKs ....................................................................................................................................... 117
p53. ....................................................................................................................................... 117
Ki-67 ..................................................................................................................................... 118
p16. ....................................................................................................................................... 118
Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)......................................................................... 118
E-Cadherin ............................................................................................................................ 118
Comparison Between Urine Cytology and FDA-Approved Markers ....................................... 119
Conclusion ................................................................................................................................ 120
References ................................................................................................................................. 120

Index ............................................................................................................................................... 123

Capítulo 1
Introducción

Palabras clave.- Urotelio • Hematuria • Schistosoma hematobium • Squamous cell carcinoma

• Urinalysis • Urine cytology

Nota histórica

El examen de la orina como medio de diagnóstico de enfermedades humanas se conoce desde la época de los
antiguos egipcios Bard señalo que la orina roja (hematuria), como evidencia de infeccion con equistosoma
hamtobium, se rgistro en el papito de Kahun (1900 a. C). (Fig 1.1) El famoso papito de Elbers (1550 a.C.) sugirio
que la hematuria se debia a “gusanos en el Vintre” . los antiguos egipcios tambien eran conscientes de la relacion
entre las actividades agricolas en los campos regandos por el rio nilo y orina con sangre. Esta relacion se aclaro
solo en 1852 con el descubrmiento de S. haematobium por Theodore Bilharz. La relacion de la esquistosomiasis
con el cancer d vejiga fue establecida por primera vez por Ferguson en 1911. El mecanismo de esta asociación
sigue siendo desconocido.
Desde la época de Hipócrates hasta el siglo XIX, se pensó que el examen de la orina era de un importante
procedimiento de diagnóstico. El olor, el color y la transparencia de la orina y la cantidad y naturaleza del
sedimento, a menudo examinados en envases de vidrio especialmente construidos, se consideró como una guía
para el diagnóstico y tratamiento del trastorno subyacente (Fig. 1.2). Había varias pinturas de médicos de los
siglos XVI y XVII examinando la orina al lado de la cama o practicando la "uroscopia". Tal vez el epítome
de esta "ciencia" fue un folleto publicado en Londres en 1637 por Thomas Brian, miembro del Parlamento,
titulado "El pisse-profeta o certaine pisse pot lectures. En el que se descubren recientemente las viejas
falacias, engaños y malabarismos de la Pisse-pot, utilizadas por todos aquellos (ya sean Quacks y
Empíricos, u otros metodicos) que pretenden conocer las Enfermedades, por la Orina, para dar juicio de lo
mismo. "

Fig. 1.1 Hematuria, a recortado de papiro of Kahun(1900 B. c.) , con referencia de schistosomiasis (Badr M: Schistosomiasis
en el Antiguo Egipto. En El-Bolkainy, MN y Chu EW Eds: Detección de cáncer de vejiga asociado con Esquistosomiasis.
El Cairo, Egipto: Instituto Nacional del Cáncer 1981)

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 1
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9_1, © Leopold G. Koss 2012
2 1 Introduction

Fig. 1.2 Medieval uroscopy chart used in diagnosis. Note the appearance of glass urinals surrounding the diagnostic
options. (Manuscript Ashmole 391 [V], fol. 10r, courtesy of Bodleian Library, Oxford, UK)

En un notable artículo sobre el tema de la uroscopia Fishman (1993) comentó sobre el trabajo de
Brian en la Inglaterra del siglo XVII. Brian ridiculizó la práctica de la uroscopia, que a menudo se basaba en
el examen de la orina solo, en ausencia del paciente. Las muestras eran a menudo llevadas a la oficina
del practicante por sirvientes o familiares. El folleto de Brian describe varias artimañas utilizadas por los
médicos del siglo XVII para obtener de los mensajeros información útil sobre el paciente. It Es de
interés que los vestigios de estas prácticas fraudulentas persistieran hasta los primeros días del siglo XX. Fishman
citó e ilustró un anuncio de 1911 por una empresa en Grand Rapids, Michigan, para establecer lish un
diagnóstico y prescribir un tratamiento basado en el análisis de muestras de orina enviadas por correo.
El siglo XIX trajo consigo cambios importantes en el examen de la orina. Además del progreso en la química
orgánica que permitió el estudio de los principales componentes orgánicos de la orina y su correlación con los
estados de la enfermedad, el examen microscópico del sedimento urinario entró lentamente en el arsenal médico.
La "análisis de orina" ordinaria, que persiste hasta hoy, requiere un examen microscópico casual de sedimentos
urinarios no manchados para la presencia de eritrocitos, leucocitos y células epiteliales. La tinción del sedimento
urinario que habría permitido una examenmás más detallada de las células se introdujo sólo en el siglo XX. Hoy
en día, las máquinas capaces de acoplar automáticamente el análisis de imagen del sedimento urinario han
reemplazado el ojo humano en muchos laboratorios.
Historical
xvi Note Contents3

Fig. 1.3 Figura 11(izquierda)del papel de Lambl de 1856, que ilustra varias células y cristales observados en el sedimento
urinario. La Figura 13(derecha)muestra "pseudoplasma papilar de la uretra de una niña"-sin duda un condiloma acuminado

El análisis microscópico cuidadoso de las células en el sedimento urinario comenzó a mediados del
siglo XIX. century. En 1856 Wilhelm Duschan Lambl (también conocido como Vilem Dusan Lambl), un
médico checo de Praga, escribió en alemán un artículo bellamente ilustrado titulado "Ueber Blasenkrebs.
Ein Beitrag zur mikroskopischen Diagnostik am Krakenbette" [Sobre el cáncer de vejiga. Una contribución
al diagnóstico microscópico al lado de la cama], en la que dijo lo siguiente: "El diagnóstico de cáncer de vejiga
por microscopía del sedimento urinario no ha recibido ningún tratamiento exhaustivo en la literatura
disponible, o más bien no se ha mencionado en absoluto". Luego procedió a describir con considerable detalle
los hallazgos citológicos en seis tumores de la vejiga, un carcinoma uterino que involucraba la vejiga, un
"papiloma benigno" de la uretra observada en una niña (presumiblemente un condyloma acuminatum), y
dos condiciones inflamatorias que sirven como controles (Fig. 1.3). La historia de vida y las contribuciones de
Lambl fueron descritas con cierto detalle por dos meritorios historiadores de la citología humana, Heinz Grunze
y Arthur Spriggs (1986). Es de interés incidental que las contribuciones de Lambl no se limitaran a la can- cer
de la vejiga. Fue inmortalizado en el nombre del parásito Giardia lamblia..
Otros observadores del siglo XIX informaron sobre el valor diagnóstico de la citología en tumores del tracto
urinario. El gran microscopista británico Beale, que en 1854 publicó uno de los libros más comprensivas y astutos
sobre el tema de la microscopía clínica, posteriormente escribió extensamente sobre citología urinaria y en 1864
describió las células cancerosas en la orina. En el mismo año, un físico escocés, Sanders, describió en el
Edinburgh Medical Journal a un paciente en cuyos fragmentos de sedimentos urinarios de tejido canceroso
se observaron. Poco después, en 1869, un médico británico, Dickinson, informó
4 1 Introducción

Fig. 1.4 Un diagrama de los principales órganos del tracto urinario y los métodos de investigación por citología
exfoliativa o de aspiración. (Diagrama por Dra. Diane Hamele-Bena, Columbia Presbyterian Hospital, Nueva York, NY). En
este libro, no se describe la aspiración de aguja fina del riñón (véase Koss LG, Melamed MR. Koss's Diagnostic
cytoology and itshistopathologic bases. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott; 2006. p. 1457–1482)

una observación similar. Si bien puede haber habido otros informes esporádicos sobre este tema que
no son conocidos por nosotros, cabe destacar que en 1892, un patólogo neoyorquino, pathologist,
Frank Ferguson, declaró en una reunión de la Sociedad Patológica de Nueva York que el examen
microscópico de secciones histológicas de sedimentos urinarios incrustados en parafina es uno de los
procedimientos de diagnóstico más importantes en el cáncer de vejiga.
No hay evidencia de que las observaciones de Ferguson fueran observadas por la comunidad médica:
no hay registros de diagnóstico citológico de cáncer del tracto urinario inferior antes de 1945. En ese año
Papanicolaou y el urólogo, Marshall, informaron sobre el examen citológico del sedi- mentológico urinario en
83 pacientes. Los resultados diagnósticos fueron reportados como 88.8% correcto "positivo" y 60%
correcto "negativo", por lo tanto difícilmente digno de mención, si no fuera por los autores ilustres y el
hecho de que el artículo apareció en la revista científica exclusiva Science. En la década de 1950, Geoffrey
Crabbe, un citólogo británico, publicó varios artículos sobre la aplicación de la citología de orina anulada a
la vigilancia de los trabajadores con alto riesgo de cáncer de vejiga que trabajaban en las industrias de colorantes
en Inglaterra, donde se producían aminas aromáticas cancerígenas en sistemas abiertos. Las contribuciones de
Crabbe demostraron ser de valor fundamental, ya que condujeron a una serie de observaciones de trabajadores
expuestos a un potente carcinógeno de la vejiga, paraaminodifenilo, en los Estados Unidos. Una serie de
publicaciones de Koss et al. en 1960 1965 y 1969 definieron los límites diagnósticos y los logros de la citología
de orina anulada y la introducción dieron lugar al concepto de carcinoma no papilar in situ como la principal
lesión precursora del cáncer invasivo de la vejiga urinaria. Estas observaciones han modificado
completamente el enfoque del diag- nosis y el tratamiento de los tumores de la vejiga (para más comentarios
ver Chap. 5).
El examen de orina vacía es un método eficaz de diagnóstico de algunas enfermedades
del tracto urinario inferior, es decir, vejiga, uretra, uréteres y pelves renales. Con el paso del
tiempo, el examen de
Lecturas
xvi sugeridas Contents5

la orina se ha complementado con otros métodos para asegurar muestras celulares. Por lo tanto, se
han aplicado técnicas de lavado (lavados), cepillado y biopsia de aspiración a estos órganos. La
Figura 1.4 resume los objetivos del diagnóstico citológico de los órganos de interés para los
urólogos.
En este trabajo, discutiremos los principios fundamentales subyacentes al diagnóstico citológico y
el diagnóstico diferencial del cáncer del tracto urinario inferior en varios tipos de muestras. Se
describen los diversos métodos de recolección y procesamiento de los especímenes. Se discuten el
uso y el valor de nuevos enfoques con- temporales de la citología urinaria y el diagnóstico y
seguimiento de tumores, a saber, citometría de flujo, inmunocitoquímica, hibridación in situ por
fluorescencia y otras pruebas moleculares.

Suggested Readings

1. Adams F. The genuine work of Hippocrates. New York: William Wood; 1886.
2. Badr M. Schistosomiasia in ancient Egypt. In: El-Bolkainy MN, Chu EW, editors. Detection of bladder cancer
associated with schistosomiasia. Cairo, Egypt: The National Cancer Institute, Cairo University/Al-Ahram Press;
1981. p. 1–8.
3. Beale LS. The microscope and its application to clinical medicine. London: Highley; 1854.
4. Beale LS. Urine, urinary deposits and calculi and on the treatment of urinary diseases. 2nd ed. London: J. Churchill;
1864.
5. Bilharz T. Ein Beitrag zur elminthographia humana au brieflichen Mittheilungen des Dr. Bilharz in Cairo, nebst
Bermerkungen von C.T.V. Siebolt. Z Wissenschaftl Zool. 1852;4:53–76.
6. Brian T. The Pisse-Prophet or certaine pissepot lectures. Wherein are newly discovered the old fallacies, deceit, and
juggling of the pisse-pot science, used by all those (whether Quacks and Empiricks, or other methodicall Physicians)
who pretend knowledge of Diseases, by the Urine, in giving judgement of the same. London: R. Thrale; 1637
7. Crabbe JGS. Cytological methods of control for bladder tumours of occupational origin. In: Wallace DM, editor.
Tumours of the bladder. Edinburgh: Livingstone; 1959. p. 56–76.
8. Crabbe JGS. Cytology of voided urine with special reference to “benign” papilloma and some of the problems
encountered in the preparation of the smears. Acta Cytol. 1961;5:233–40.
9. Crabbe JGS, Cresdee WC, Scott TS, Williams MHC. Cytological diagnosis of bladder tumours among dyestuff
workers. Br J Ind Med. 1956;13:270–6.
10. Dickinson WH. Portions of cancerous growth passed by the urethra. Tr Path Soc Lond. 1869;20:233–7.
11. Ferguson AR. Associated bilharziasis and primary malignant diseases of the urinary bladder with observations on
a series of forty cases. J Pathol Bacteriol. 1911;16:76–94.
12. Ferguson F. The diagnosis of tumors of the bladder by microscopical examination. N.Y. Pathological Society
Meeting of April 27, 1892. p. 71–73
13. Fishman D. Pisse-prophets and puritans: Thomas Brian, uroscopy and seventeenth-century English medicine.
Pharos. 1993;56:6–11.
14. Grunze H, Spriggs AI. What did Dr. Lambl say in 1856 about cancer cells in urine? Zeiss Inform Oberkochen.
1986;28:44–6.
15. Koss LG, Melamed MR, Kelly RE. Further cytologic and histologic studies of bladder lesions in workers exposed
to para-aminodiphenyl. J Natl Cancer Inst. 1969;46:585–95.
16. Koss LG, Melamed MR, Ricci A, et al. Carcinogenesis in the human urinary bladder. Observations after exposure
to para-aminodiphenyl. N Engl J Med. 1965;272:767–70.
17. Koss LG, Melamed MR. Koss’s diagnostic cytology and its histopathologic bases, Chapter 22. 5th ed. Philadelphia,
PA: Lippincott; 2006. p. 738–76.
18. Melamed MR, Koss LG, Ricci A, et al. Cytohistological observations on developing carcinoma of urinary bladder
in men. Cancer. 1960;13:67–74.
19. Papanicolaou GN, Marshall VF. Urine sediment smears: A diagnostic procedure in cancers of the urinary tract.
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Chapter 2
Indicación, recolección y procesamiento de
laboratorio de muestras citológicas

Palabras clave Indications for urine cytology • Follow up of bladder cancer • Methods of collection
• Voided urine • Catheterized urine • Direct sampling techniques • Bladder washings • Bladder barbo-
tage • Direct brushings • Ileal conduit • Retrograde catheterization • Liquid-based preparations
• ThinPrep • SurePath • Advantages and disadvantages of various preparations • Laboratory process-
ing techniques for liquid-based preparations • Fixatives for liquid-based preparations • Space-
occupying lesions • Occult malignant tumors

La orina es un producto líquido acelular de la función excretora renal. A medida que el líquido pasa
a través de los túbulos renales, la pelvis renal, el uréter, la vejiga urinaria y la uretra, recoge
las células desquamating derivadas de la epitelia de estos órganos. Con frecuencia se ven células
inflamatorias, eritrocitos y macrófagos. La orina vacía tiene un pH ácido y un alto contenido de urea
y otros componentes orgánicos; por lo tanto no es isotónica. En consecuencia, la orina no es un medio
hospitalario para las células descamadas, que a menudo están mal conservadas y a veces son difíciles
de acceder microscópicamente.

General

El análisis de orina es un procedimiento estándar en todos los pacientes. La detección de la

presencia de albúmina, glucosa, cetona, bilirrubina, sangre oculta, nitrato, esterasa de leucocitos, y
un análisis superficial de los sedimentos urinarios son rutinarios. Las máquinas capaces de
procedimientos automatizados en la evaluación de estos factores son de gran utilidad y son
útiles en el diagnóstico y seguimiento de una amplia variedad de enfermedades. En pacientes cuya
parte inferior del tracto urinario está intacta, el sedimento epitelial es muy escaso.
Las principales indicaciones para el uso de citología en trastornos del tracto urinario inferior (vejiga, uretra,
uréteres y pelves renales) son las siguientes:
1. El diagnóstico de cánceres urinarios de alto grado, lo más importante, carcinoma plano in situ; las
técnicas citológicas son de un valor muy limitado en la identificación de tumores papilo-lary
bien diferenciados (de bajo grado).
2. Se utiliza rutinariamente en el seguimiento de pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga porque
el monitoreo estrecho de los pacientes es esencial para la detección temprana de recurrencias. El
estándar actual de atención consiste en cistoscopia y citología cada 3-6 meses durante el primer año y
a intervalos reducidos posteriormente.
Para el tracto urinario superior, las técnicas citológicas sirven para identificar la naturaleza
de las lesiones que ocupan el espacio.

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 7
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9_2, © Leopold G. Koss 2012
8 2 Indication, Collection, and Laboratory Processing of Cytologic Samples

Methods of Specimen Collection

Los principales métodos de recolección de muestras son:

1. Orina anulada (espontanea)
2. Orina con cateter
3. Técnicas de muestreo directo
1. Lavado de vejiga o barbotaje
2. Colección celular por cateterismo retrógrado de uréteres
3. Cepillado directo
La selección del método de recolección y procesamiento de muestras depende de las circunstancias
clínicas y del objetivo del examen. Las ventajas y desventajas de los diversos métodos se resumen en
el Cuadro 2.1 y en el Capítulo 3, Cuadro 3.1.

Voided Urine

Este es, con mucho, el método más fácil y menos costoso de investigación citológica de las vías
urinarias. La técnica es valiosa como evaluación preliminar de amplio espectro de anomalías de la
ure, vejiga, uréteres y pelves renales.

Table 2.1 Principales ventajas y desventajas de diversas técnicas preparatorias citológicas para muestras urinarias
Method Advantages Disadvantages
Cytocentrifugation Simple, large-sized clusters, better-preserved Air-drying artifact; multiple slides
architecture need to be prepared due to cell
loss; more unsatisfactory or
less than optimal specimens
Membrane Filter Good morphology Difficult to prepare, rapid drying
makes storage difficult, cells are
distorted by pores, cells that are
placed in various planes of focus
makes screening tedious,
background may not be clean,
requires fresh specimens as
prefixation coagulates proteins
that clog the filter; longer
screening time
ThinPrep (TP) Standardized and easy preparation, monolayer, Some alteration of key nuclear
increased cellularity, better preservation, morphologic features and
decrease in less-than-optimal specimens, background elements; fragmenta-
uniform cell distribution, clean background, tion of cell clusters, cell
shorter and easy screening, multiple slides can shrinkage; more expensive than
be prepared, additional cost is offset by conventional preparations
improved specimen quality
SurePath (SP) Standardized preparation, excellent cell yield, Cells that are in various planes of
preservation and morphology, multiple slides focus make screening and
can be prepared, slides are stained on the focusing at high magnification
processor tedious
Methods of Specimen Collection 9

Colección

Por lo general, el mejor espécimen es el segundo vaciado de la mañana. Tres especímenes obtenidos
en 3 días de consecución son diagnósticomente óptimos. A menos que la orina se procese sin demora,
se recomienda la adición de un fijador. También se puede presentar un pequeño volumen de
muestras urinarias en uno de los fija- tives descritos en la sección de técnica de procesamiento de
muestras a base de líquido a continuación.

Fijación de especímenes

Las muestras de orina fresca que se entregan al laboratorio para su procesamiento dentro de 6-
12 h de vaciado no requieren fijación. Estos especímenes deben ser procesados con prontitud.
Los especímenes fijados en etanol al 50% no requieren refrigeración durante 24-48 h. Los
especímenes fijados en medios de recogida de líquidos below no requieren refriga- .

Orina obtenida con cateter

Los especímenes se recogen a través de un catéter y se procesan como orina vacía como se describe a
continuación.

Direct Sampling techniques

Lavado de vejiga

Esta técnica se puede aplicar durante el examen cistoscópico o a través de un catéter para obtener
células bien conservadas de pacientes clínicamente de alto riesgo. Es el espécimen de elección
para el análisis de adn ploidy del epitelio urinario. Los lavados de vejiga tienen rendimientos
diagnósticos significativamente mejores. La vejiga debe vaciarse primero mediante catéter. El
barbotaje de la vejiga se realiza mejor durante o antes de la toscopia de la cys- inculcando y
recuperando de tres a cuatro veces 50-100 ml de salina normal o solu- ción de Ringer. El
procedimiento también se puede realizar a través de un catéter, pero es incómodo, particularmente
para pacientes masculinos, y los resultados son menos satisfactorios.

Retrograde Catheterization of Ureters or Renal Pelvis

Este procedimiento se utiliza para establecer la naturaleza de una lesión que ocupa el espacio del
uréter o la pelvis renal, observada por técnicas radiológicas. El diagnóstico diferencial de una lesión
que ocupa el espacio incluye una piedra, un coágulo de sangre o un tumor. Otras lesiones raras que
ocupan el espacio de los pelvis renales son las masas inflama- tory, angiomas y aberraciones
congénitas del lecho vascular. En los uréteres, otras causas incluyen una estenosis o presión extraña.
Otra aplicación importante de esta técnica es la localización de un tumor maligno oculto
diagnosticado en sedimentos de orina vacíos pero no encontrados en la vejiga. El propósito es
determinar si el tumor se puede localizar en el riñón izquierdo o derecho o uréter. Para la
recolección de orina, se deben utilizar catéteres separados para cada lado para evitar la contaminación
cruzada. Aunque, el procedimiento puede ser tedioso para el paciente, es bastante eficiente en la
localización de la lesión.
10 2 Indication, Collection, and Laboratory Processing of Cytologic Samples

Procedimiento de cepillado directo

Este procedimiento se utiliza en la investigación de lesiones que ocupan el espacio en los uréteres o
pelvis renales. El cepillado se realiza a través de un catéter ureteral. Las indicaciones son las mismas
que se enumeran para el cateterismo retrógrado.

Ileal Bladder Urine

Después de la cistectomía para tumores malignos de la vejiga urinaria, a menudo se construye

una vejiga artificial a partir de segmentos del intestino delgado, en particular el íleon. Debido a
la propensión de los tumores uroteliales a afectar secuencialmente varios segmentos del tracto
urinario inferior (y a veces segmentos del tracto intestinal), el estado de estos órganos debe ser
monitoreado después del tratamiento. La recolección de orina de la vejiga ileal sirve bien a este
propósito.

Procesamiento de especímenes urinarios por el laboratorio

Hay varias técnicas disponibles para el procesamiento de muestras urinarias para microscopía,
incluyendo preparaciones a base de líquido (LBP), citocentrifugación y filtros de membrana. En
este capítulo solo se describirán los dos LBP disponibles actualmente, LBP, incluyendo ThinPrep
[TP (Hologic, Bedford, MA)] o SurePath [SP (BD Diagnostics, Burlington, NC)]. chapter. Los
detalles sobre las técnicas preparatorias del Método de Bales semiautomatizados, la citocentrifugación
y los filtros de membrana se han documentado previamente en detalle en la Citología Diagnóstica de
Koss y Sus Bases Histológicas, por Koss LG y Melamed MR, 5a edición, 2006 y Citología
Diagnóstica del Tracto Urinario por Koss LG, 1996. Las preparaciones a base de líquido están
ganando popularidad en los últimos años para el procesamiento de especímenes no ginecológicos,
particularmente, los hombres específicos urinarios. Está diseñado para preparar células monocapa
uniformes en un portaobjetos de vidrio con sangre de fondo mínima y restos celulares. En el Cuadro
2.1 se enumeran las diversas técnicas preparatorias, sus ventajas y sus ventajas. Las muestras urinarias
a base líquida se pueden recoger frescas o en los medios conservantes líquidos patentados para
su procesamiento.

Tecnicas de proceso base-liquida

Dos LBP actualmente en uso incluyen SurePath (SP) y ThinPrep (TP). Ambas técnicas de LUM
reducen los desechos y los grumos celulares y también homogeneizan la muestra. Debido a un área
de cribado más pequeña, el tiempo de detección de diapositivas se reduce y el fondo más limpio
facilita determinar si las células son normales o anormales. La fijación inmediata del líquido evita el
secado por aire. A pesar de la diferencia en las técnicas pre-paratorias, paratory tanto TP como SP
son similares en apariencia morfológica. Los detalles técnicos de las dos LBP se proporcionan
en Figs. 2.1 y 2.2 y las Tablas 2.2, 2.3, y 2.4 describen características técnicas, generales de
cito- y celulares específicas para el LBP.

SurePath

Principle

El principio de SP es el proceso de enriquecimiento celular basado en gradiente de densidad. Es un técnico semi-

automatizado. El espécimen se procesa en el procesador PrepStain.
Laboratory Processing of Urinary Specimens 11

Fig. 2.1 SurePath™ Técnica de procesamiento: (1) La muestra se recoge en CytoRich®-(preser SP basado en
etanolvenive fluid) vial de recogida filled y vortexed; (2) Un gregat la SP patentado device, CyRinge, se inserta en el
vial de recogida para desagarre los fragmentosde large cell ; (3 CyRing i ) En eln in v erteerted over alabele labeled 15-
ml centrifuge tub e fidedcon 4 ml de reactivo de gradiente de densidad SP, una solución de polisacárido que actúa para
atrapar partículas pequeñas y escombros. Las muestras flow a través del tubo de drenaje en el CyRinge en el gradiente
de densidad; (4) El espécimen se transfiere a un tubo de sedimentación y se centrifuga para formar un pellet celular, que
se resuspende y se repite la sedimentación; (5) El procesamiento de la muestra se completa utilizando el procesorde
deslizamiento PrepStain™, , donde un brazo robótico transfiere el fluid a un chamber de sedimentación, , que se asienta
sobre un portaobjetos de vidrio recubierto deed poli-L-lisina. El brazo robótico entonces mancha los portaobjetos en el
PrepStain™. ThinPrep™ Técnica de procesamiento: (1) Dispersión celular. Un cylinder con un policarbonato delgado
filter unido a un extremo se introduce en el vial de la muestra y gira suavemente creando una corriente que disaggrecierra
la mucosidad, la sangre y otros desechos; rompe los racimos de células de large; y mixes y homogeneiza la suspensión
celular; (2) Colección celular: Se aplica una suave vacuum a la cylinder que hace que la mayor parte del broken
erythrocytes y debris pasen a través de los poros fi lter, mientras que las células se adhieren a la filter. El instrumento
monitorea la densidad celular a través del filtro y la velocidad flow disminuye cuando las células son e vvenly distributed
en el filtro con un ovaerlapmínimo; (3) Ransfer de la célula T:El cylinder moves fuera de la muestra y se presiona ligeramente
contra un positively charged slide. Se aplica una presión de aire ligeramente positive para transferir las células a la
corredera. La diapositiva se deja caer inmediatamente en 95% etanol fixative. Slide es removed del procesador y puede
ser manchado manualmente o por un manchador automático (modificado de: Cibas ES y Ducatman BS. Métodos de
preparación a base de líquidos. En Cytology. Diagnostic Principios Diagnósticos y Correlaciones Clínicas. 3a ed., Saunders,
Filadelfia, PA, 2009, p. 5. Drawing byRaza Hoda, Columbia University Collegeof Physicians and Surgeons, New York, NY)

Colección y fijación de especímenes

Los especímenes no ginecológicos se recogen en uno de los siguientes: CytoRich® líquido

conservante (un medio a base de etanol, que también lisa la sangre), en un 50% de alcohol, o como
muestras frescas no fijas. El espécimen es etiquetado y transportado al laboratorio de citología.
Fig. 2.2 Diapositivas
ThinPrep (TP) y SurePath
(SP): Para la diapositiva TP,
el círculo donde se deposita el
material citológico tiene un
diámetro de 20 mm. El medio
conservante de recolección de
muestras es a base de
metanol. Para la corredera
SP, el diámetro del círculo es
de 13 mm, y el medio
conservante de recolección de
muestras es a base de etanol

Table 2.2 Diferencias técnicas entre los preparativos de la lumbalrilla

Features ThinPrep SurePath
Cost Expensive Less expensive
Sample collection Uniform Uniform
Sample transfer Entire Entire
Fixation Immediate Immediate
Transport Easy Easy
Slide preparation Fully automated Partial automation
Slide evaluation Easier Easy
Cells deposition Well defined 20-mm-diameter area Well defined 13-mm-diameter area
Cell preservation Good Good
Obscuring factors None None
Air-drying None None
Screening time Reduced Reduced
Reproducibility Yes Yes
Ancillary studies Possible Possible

Table 2.3 Características citológicas generales en los preparados de LUMP

Features ThinPrep SurePath
Quality Enhanced Enhanced
Background
Clean Yes Yes
RBCs Reduced More reduced
Neutrophils Reduced Reduced
Necrosis Clumped Clumped
Cellularity Lower Higher
Cell distribution Uniform, one plane of focus Uniform, thick, different planes of focus
Cell size Smaller Small
Architecture Less well-preserved Better preserved
Cytomorphology Preserved Preserved
Extracellular material
Quantity Reduced Less reduced
Appearance Altered Less altered
 Laboratory Processing of Urinary Specimens 13

Table 2.4 Specific cellular Features ThinPrep SurePath

features of LBP preparations
Architecture
Fragmentation Present ++ Present +
Monolayer cells + −
Cell clusters Present, 3D Present, thick, 3D
Flat, smaller >Depth of focus
Cohesive Cohesive
Minimal overlap More overlap
Flattening More Less
Cellular morphology
Shape More rounded Rounded/elongated
Nucleus
Detail Enhanced Enhanced
Nucleoli More prominent Preserved
Inclusions Less apparent Preserved
Cytoplasm
Detail May be denser May be denser
Shape Retained Retained
Elementsa Preserved Preserved
+ present, − not present
a
Cytoplasmic elements include: vacuolations, pigment, PMNs

Slides

Las diapositivas pre-recubiertas son provistas por la compañía y están marcadas con un círculo
de 13 mm de diámetro. Los portaobjetos también se pueden preparar en el laboratorio para
su uso durante 48 h. Los portaobjetos están recubiertos con un modificado de poly-L-lisina y
air-secado.

Proceso

1.-Mezclar espécimen entero para resuspend material celular. En muestras de gran volumen, vierta una o dos alícuotas en tubos
centrífugos de 50 ml, tapa firmemente y centrífuga durante 10 minutos a 1.800 rpm para con- centrar la muestra.
2.-Decantar el sobrenadante y añadir 10 ml de agua destilada.
3.-Vórtice el botón de celda para formar una suspensión celular homogénea. Transfiera de 5 a 10 gotas de la loda celular a 10 ml
de CytoRich® líquido conservante rojo y mezcle a una suspensión de células uniformes. La muestra también se puede recibir en un
vial con el líquido de recolección CytoRich.
4.-Los viales de recolección de especímenes son vórtice. El líquido CytoRich laza la mayoría de los glóbulos rojos.
5.-Un dispositivo propietario de SurePath, CyRinge®, se inserta en el vial de recolección para desagregar fragmentos de
células más grandes. CyRinge es un dispositivo similar a una jeringa que consiste en una pantalla de malla de doble capa con
agujeros de 18 calibres en su base y un tubo de drenaje que se extiende desde su parte superior.
6.-El CyRinge se invierte entonces sobre un tubo centrífugo etiquetado de 15 ml lleno de 4 ml de reactivo de gradiente de densidad
SurePath, una solución de polisacárido que actúa para atrapar partículas pequeñas y desechos. Las muestras fluyen a través del tubo
de drenaje en el CyRinge sobre el reactivo de gradiente de densidad.
7.-El espécimen se transfiere a un tubo de sedimentación para concentrar los componentes celulares de la muestra centrifugando el
espécimen en la Centrífuga Hettich 600 × g durante 10 min. Se forma un pellet celular, que se resuspended y la sedimentación
se repite.
 14 2 Indication, Collection, and Laboratory Processing of Cytologic Samples

8.-Cargue los bastidores de centrífuga en el procesador PrepStain y ejecute el programa 2 para muestras que no sean de GYN.
Un brazo robótico transfiere el fluido a una cámara de sedimentación, que se asienta sobre un portaobjetos de vidrio recubierto de
poli-L-lisina modificada. El brazo robótico entrega manchas secuenciales a cada cámara de sedimentación para manchar la
muestra. El resultado es un frotis circular de 13 mm. El sistema PrepStain procesa y tiñe hasta 48 muestras por carrera.

ThinPrep

Principio

La preparación de ThinPrep es una técnica de concentración celular basada en filtros. El procesador

TP-2000 es un dispositivo semiautomático acoplado, que procesa una muestra a la vez. Una versión
más reciente, TP-5000, es un instrumento de sobremesa totalmente acoplado automáticamente que
procesa muestras en lotes de 20. Se pueden hacer múltiples preparaciones a partir de un solo vial.

Colección y fijación de especímenes

La muestra es recogida por el clínico en uno de los siguientes: CytoLyte® solución (fija- fija- a
base de metanol, que es hemolítica y mucolítica), en solución salina, o como muestras frescas no fijas.
El espécimen es etiquetado y transportado al laboratorio de citología.

Slides

Los portaobjetos microscópicos son proporcionados por la empresa y están marcados con un círculo
de 20 mm de diámetro.

Steps in Preparation

La orina se centrifuga primero a 1.500 rpm y el pellet celular se resuspende en 30 ml de citolito y de

nuevo centrifugado. De dos a tres gotas del pellet celular se transfieren a PreservCyt (solución
conservante a base de metanol). El vial y una diapositiva etiquetada se colocan en el procesador
ThinPrep. Los pasos preparatorios incluyen la dispersión, recolección, transferencia y tinción de
muestras.
1. Dispersión. En el vial se introduce un cilindro desechable con un filtro de policarbonato unido a un extremo.
El tamaño de los poros del filtro es de 5,5 m(el tamaño de los poros para la muestra de pruebade
Papanicolaou es de 8 m).m). El instrumento se gira creando una corriente que desagrega sangre, moco y
otros desechos y rompe racimos de células grandes, mezcla y homogeneiza la suspensión celular.
2. Colección. Se aplica un vacío suave al cilindro, que aspira la suspensión celular a través del filtro.
La mayoría de los glóbulos rojos rotos y escombros se pueden pasar a través mientras que las
células diagnósticas nostic se unen a la superficie externa del filtro. El instrumento supervisa la
densidad celular a través del filtro y el caudal disminuye cuando las celdas se distribuyen uniformemente
en el filtro con una superposición mínima.
3. Transferir. el cilindro se mueve fuera de la muestra, se invierte 180o, se presiona suavemente contra
un portaobjetos cargado de posición y con una ligera presión positiva transfiere las células (70.000 euros)
al portaobjetos de vidrio. El resultado es un frotis circular de 20 mm con una distribución uniforme
de las células y una superposición mínima.
 Lecturas sugeridas 15

El portaobjetos se deja caer inmediatamente en un fijador de etanol al 95%. El tiempo de preparación oscila
entre 30 y 90 s dependiendo de la concentración celular.
4. Mancha. La tinción de Papanicolaou se realiza manualmente o en una tinción automática. El proceso de
tinción tarda 30 minutos. La mancha Papanicolaou de muestras fijas ofrece la mejor opción de juzgar
los finos detalles de la estructura celular. Todas las ilustraciones de este libro están manchadas con este
método.

Residual LBP Specimen

La vida útil de la muestra residual para SP y TP es de 3 semanas y 3 meses, respectivamente, a

temperatura ambiente. La muestra residual se puede utilizar para inmunoquímica, pruebas
moleculares como UroVysion (capítulo 7) o procesarse como un bloque celular. Cellient
(Hologic, Bedford, MA) es una nueva máquina automatizada de bloques celulares basada en
centrifugación y filtración y puede capturar células de una muestra de baja celularidad, como una
muestra urinaria.
Las preparaciones a base de líquidos (LBP) se utilizan cada vez más para la citología urinaria. La
LBP tiene varias ventajas sobre las técnicas preparatorias convencionales, incluyendo la preparación
estandarizada, la distribución uniforme (monocapa) de las células, la falta de elementos que oscurecen,
una mejor preservación celular con mayor detalle nuclear debido a la fijación inmediata en húmedo y
una disminución de la tasa de especies insatisfactorias. Estas características de la lumbalina han
dado lugar a una mayor precisión diagnóstica en comparación con las preparaciones
convencionales.
El material residual de la lumbalización fijado en los fijadores patentados también se puede
utilizar para estudios auxiliares como la inmunocitoquímica y la hibridación in situ de fluorescencia.

Suggested Readings

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falls. Acta Cytol. 2006;50:70–3.
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classically prepared cases? Observations from the College of American Pathologists Interlaboratory Comparison
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2003;47:1038–42.
Chapter 3
Los componentes celulares y acelulares
del sedimento urinario

Keywords Normal urothelium • Anatomy of lower urinary tract • Histology of bladder • Trigone
• Urine–blood barrier • Superficial urothelial cells • Umbrella cells • Multinucleated umbrella cells •
Foreign body giant cells • Langhan’s giant cells • Endomitosis • Ultrastructure of umbrella cells
• Plaques • Asymmetric Unit Membrane • Uroplakins • Scanning electron microscopy • Embryonal
intestinal tract • Variants of urothelium • von Brunn’s nests • Parabasal cells • Intermediate cells
• Basal cells • Deeper urothelial cells • Instrumentation • Clusters • Liquid-based preparations
• Bladder wash • Cytokeratin 20 • Cystitis cystica • Cystitis glandularis • Squamous epithelium
• Squamous cells • Pseudomembranous trigonitis • Mucus-producing epithelium • Paneth cells
• Bladder extrophy • Adenocarcinoma • Mitosis • Chromatin condensation • Blood cells • Intestinal
type cells • Eosinophiluria • Macrophages • Lymphocytes • Renal tubular cells • Prostatic cells
• Seminal vesicle cells • Erythrocytes • Leukocytes • Polymorphonuclear leukocytes • Noncellular
components • Crystals • Contaminants • Renal casts

Tracto urinario inferior (normal)

La orina es una sustancia tóxica producida por el riñón y eliminada del cuerpo por una serie de órganos
huecos del tracto urinario inferior, que consiste en pelves renales, uréteres, vejiga y uretra. Cada órgano
del tracto urinario inferior se compone de tres capas de tejidos: el epitelio, el revestimiento del lumen,
el reposo en una capa de tejido conectivo o la lámina propria, y las capas musculares que varían en espesor de un
órgano a otro. Estos órganos están separados de la cavidad abdominal por una serosa compuesta de células
mesoteliales, vasos capilares y tejido conectivo suelto.
La orina, un líquido tóxico, se limita a la lumina del sistema excretor. Existe, por lo tanto, un
mecanismo de protección o una barrera orina-sangre. . El papel exacto de los tejidos componentes del
tracto urinario inferior en la eficacia de la barrera no se ha determinado completamente, pero es probable que el
urotelio (anteriormente conocido como epitelio de transición) juega un papel importante en este sentido.

Anatomía(ver Fig. 1.4)

La orina se excreta de los túbulos renales en depósitos, conocidos como pelves renales, estructuras más o
menos triangulares, similares al embudo. El extremo ancho de cada pelvis renal abarca las papilas renales que
contienen túbulos terminales, y el extremo estrecho transita hacia el uréter. Cada uno de los uréteres
es un

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 17
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9_3, © Leopold G. Koss 2012
18 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

tubo, que mide unos 25 cm de longitud, su extremo inferior se abre en la parte posterior del trigón de
la vejiga urinaria.
La vejiga urinaria, cuando está vacía, es un órgano hueco del tamaño de un puño, junto a la
próstata en los hombres y en la pared anterior de la vagina en las mujeres. El lumen de la vejiga se
divide convenientemente en varias áreas de segmentos. El mejor definido es el suelo de la
vejiga, o el trigón, una estructura aproximadamente trian- gular con un ápice anterior que apunta
hacia la uretra. Los uréteres entran en la vejiga en el aspecto posterior del trigonato. El resto de
la vejiga se divide en paredes anteriores, laterales y posteriores. El ápice de la vejiga o la cúpula
alberga los vestigios del urachus o del conducto onfalomeencérico, conectando la vejiga embrionaria
con el umbilicus. La orina producida por el riñón embrionario se excreta en el líquido amniótico. La
orina que se acumula en la vejiga sale a través de la uretra, un órgano muy corto en las mujeres pero
uno largo en los hombres, atravesando toda la longitud del pene.
La característica de urotelio de los órganos del tracto urinario inferior se describirá en detalle a
continuación. La capa muscular, compuesta de músculo liso, es delgada en el pelve renal y gruesa en
los uréteres, teniendo en cuenta la relativa rigidez del órgano.

Urotelio normal (epitelio de transición) y sus células

Histología y Ultraestructura

En las secciones histológicas, el epitelio normal que recubre la vejiga urinaria humana, los uréteres y
los pepelos renales se compone de siete a ocho capas de células, provistas de una capa
superficial única (Fig. 3.1). El número de capas celulares parece ser constante en el uréter,
pero es muy variable en la blad- der urinaria, dependiendo del estado de dilatación o contracción
de este órgano: menos capas celulares son visibles en una vejiga dilatada que en una vejiga
contraída (Fig. 3.2a,, b). La variabilidad en el número de capas celulares se explica por un
supuesto mecanismo de movimientos celulares. Se supone pero no se ha demostrado que las células
epiteliales son capaces de "deslizarse" entre sí, adaptándose así a los requisitos de volumen sin romper
la continuidad de la barrera orina-sangre.
Otro mecanismo de movimiento epitelial fue propuesto por Petry y Amon (1966). Estos
autores sugirieron que todas las células epiteliales, incluidas las células paraguas, están ancladas en
la membrana del sótano y, por lo tanto, pueden adaptarse al volumen cambiante de orina sin
interrupción de la continuidad epitelial. No pudimos confirmar la existencia de tales extensiones
citoplasmáticas en el urotelio de rata.
Una característica importante del urotelio es la presencia de una capa superficial compuesta dem
células muy grandes, a menudo multinucleadas que pueden medir de 20 a 50 mde diámetro. Las
células superficiales también se conocen como "células paraguas" porque cada una de ellas se
extiende sobre varias células más pequeñas de la capa subyacente de manera similar a la de un
paraguas (ver Fig. 3.2a, b). Las células paraguas están provistas de

Fig. 3.1 Urotelio humano normal

(vejiga distendida). Observe las seis
a siete capas de células epiteliales
y la presencia de las células
superficiales muy grandes (células
paraguas) en la superficie. Los vasos
capilares pequeños están presentes
inmediatamente debajo del epitelio
en la lámina propria [objetivo H&E
n.o 20] objective]
Normal Urothelium (Transitional Epithelium) and Its Cells 19

Fig. 3.2 Dibujo esquemático de la estructura del urotelio en una vejiga dilatada(a) y contraída (b). Las células están unidas
entre sí por desmosomas; el epitelio está unido a la lámina densa (LD) de la membrana del sótano por hemidesmosomas. A
continuación, las células de paraguas superficiales están unidas entre sí por uniones estrechas (TJ). La superficie de las células
paraguas está forrada por placas de la membrana de la unidad asimétrica (ver también Fig. 3.3). Los núcleos de las
células paraguas son más grandes que los de las capas celulares más profundas y pueden ser múltiples

ya sea uno grande o múltiples núcleos más pequeños. En algunos de ellos el número de núcleos puede
llegar a 50. Se desconoce el mecanismo de multiplicación nuclear.
Las células de las capas más profundas del urotelio se asemejan a las células parabasales de las capas más
profundas del epitelio escamoso: miden de 7 a 10 mde diámetro que aumenta hacia lacara sur, y están unidas
entre sí por numerosas uniones de células sólidas, los desmósomas. Sus núcleos son simples, esféricos y abiertos
o vesiculares. La capa basal del epitelio, compuesta por las células más pequeñas, está unida a la lámina densa
de la membrana del sótano por estructuras especializadas conocidas como hemidesomas.
Es de destacar que también hay diferencias inmunológicas entre las capas más profundas del urotelio y la capa
superficial de la célula paraguas. Tal vez la diferencia más importante es la expresión de queratina 20, que
normalmente se limita a las células paraguas. Se ha observado que la expresión de esta queratina que ocurre en
células más pequeñas más profundas se asocia con tumores malignos; una abreviatura de valor diagnóstico
potencial (véanse los capítulos 6 y 7).

Ultraestructura de las células paraguas

Las células paraguas que recubren el lumen del órgano están unidas entre sí por uniones estrechas (Fig.
3.3a), dispositivos celulares que impiden la filtración de orina a través del epitelio. La membrana superficial de
las células uroteliales tiene características ultraestructurales únicas. La característica principal de la
membrana son
20 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

Fig. 3.3 (A) Estructura

microscópica electrónica de
urotelio humano normal. Las
dos celdas superficiales
adyacentes están unidas por
una unión estrecha (TJ). Se
pueden observar numerosas
vesículas oblongas (V). La
superficie angulada refleja la
presencia de la membrana de
la unidad asimétrica que se
muestra en el recuadro. [( a)
aprox.
24.000; inserción aprox.
150.000. (b) Anmicrografía
electrónica de células
uroteliales superficiales en
una vejiga humana distendida.
La superficie está cubierta por
microcrestas uniformes y
rechonchas (aprox. 5.000)

los segmentos rígidos conocidos como placas. Las placas se componen de dos capas opacas de electrones, con
una capa de electrones-lucentes intercaladas en el medio. Debido al grosor desigual de las capas opacas de
electrones, esta membrana se conoce como la membrana de la unidad asimétrica (AUM) (Fig. 3.3a, inserción).
La membrana de la unidad asimétrica se forma en el aparato Golgi de las células superficiales y se envasa en
forma de vesículas oblongas que viajan a la superficie, reemplazando el mem- brane desgastado o dañado. En la
vejiga contraída, el AUM se almacena en forma de invaginaciones o canales, que conducen desde la superficie
hasta la profundidad de la célula. En la vejiga dilatada los canales desaparecen o se vuelven muy
superficiales, el AUM se utiliza para formar la superficie de las células del paraguas. Las proteínas
estructurales conocidas como uroplakins son los principales componentes de las placas. Es de interés que las
células uroteliales humanas normales cultivadas conservan la capacidad de formar AUM.
Las placas están separadas entre sí por segmentos cortos de membrana celular ordinaria y flexible que no
tiene ninguna característica morfológica específica, pero se caracteriza por una glicoproteína específica. El papel
aparente de estos segmentos es conferir flexibilidad a las placas para que las células superficiales puedan
adaptarse al volumen cambiante del órgano. Esto es particularmente importante en referencia a la vejiga uri-
nary, que puede ser distendida o contraída dependiendo del volumen de orina. En la vejiga dis- tendida estudiada
por microscopía electrónica de barrido, las células paraguas son bastante planas y su superficie se caracteriza por
crestas formadas por AUM (Fig. 3.3b). En la vejiga contraída las células del paraguas tienen una forma más
cuboidal.
 Normal Urothelium (Transitional Epithelium) and Its Cells 21

Variantes de Urotelio

Los estudios cuidadosos de mapeo de la vejiga urinaria normal obtenidos en autopsias de personas que
mueren por causas no relacionadas han demostrado que se pueden observar varias variantes epiteliales en
el tracto urinario inferior, reflejando en parte su origen en la cloaca, es decir, el tracto intestinal embrionario.
Las variantes más comunes son los nidos de von Brunn (comúnmente conocidos como nidos de Brunn) y cistitis
cystica y glandularis (Fig. 3.4a, b). Los nidos de Brunn son caídas de urotelio en la lámina propria. Los nidos
son sólidos, compuestos de células uroteliales, o pueden mostrar pequeños quistes centrales que pueden estar
alineados por células columnares que producen moco. El centro de los nidos quísticos puede contener moco. La
frecuencia de distribución y la ubicación de los nidos de Brunn en 61 vejigas de machos y 39 vejigas de
hembras se muestran en Fig. 3.4c, d.
La cistitis cistiática y glandularis son los términos unidos a las estructuras quísticas alineadas por células que
producen moco cuboidal o columnar. Los quistes pueden ser pequeños, limitados a lamina propria, o bastante
grandes, a veces involucrando el epitelio, la lamina propria, e incluso los muscularis de la vejiga (Fig. 3.4a, b).
Contrariamente al nombre que se les adjunta, los quistes no son de origen inflamatorio, sino que representan una
variante congénita del epitelio. La distribución de la cistitis cistica en la muestra normal se muestra en la
Fig. 3.4c, d. Esta variante se observa más comúnmente en el área del trigone.
La presencia de epitelio escamoso de tipo vaginal en el trigón de la vejiga es otra variante epitelial,
observada principalmente en mujeres y rara mente en hombres (Fig. 3.5a,, b). El término "trigomitis
seudomem-branous" se ha aplicado a veces a esta entidad aunque no hay evidencia de que el epitelio escamoso
esté relacionado con un proceso inflamatorio. It Parece probable que el epitelio escamoso en las mujeres
siga los cambios cíclicos hormonales del epitelio vaginal. No se sabe por qué el epitelio escamoso rara vez se
puede observar en el trigón de los hombres.
Las áreas de epitelioproductor de moco, a, menudo similares al epitelio del intestino pequeño o grande,
también pueden relinear segmentos de la superficie de la vejiga, reemplazando el urotelio (Fig. 3.5c, d). En tales
áreas epiteliales se pueden observar células entéricas especializadas, como las células de Paneth.
Excepcionalmente, se puede observar colum- nar epitelio ciliado.
Las variantes uroteliales no tienen importancia patológica en individuos normales con la excepción de
la cistitis cistica compuesta de quistes grandes que pueden ser sintomáticos debido a su volumen. Sin embargo,
en los tumores del urtetelio, especialmente los carcinomas, estas variantes pueden representarse como
un sub-sidiario o como la característica dominante de estos tumores. En la extrofia vesical, la presencia del tipo
intestinal de epitelio puede predisponer a adenocarcinomas (ver Capítulo 6).

Células derivadas del urotelio

En las preparaciones citológicas existen dos características principales de las células derivadas del urothelio
normal que las diferencian de otras estructuras epiteliales:
1. La marcada variabilidad en el tamaño y la estructura de las células componentes que refleja las diferencias
entre las células paraguas superficiales y las células derivadas de las capas más profundas. .
2. La tendencia de estas células a descamarse en racimos. Estas características. están directamente
relacionadas con la estructura del urotelio descrita anteriormente (Fig. 3.6a–d).)

Superficial (Umbrella) Cells

Independientemente del tipo de muestra y la técnica de recolección utilizada, las células uroteliales superficiales
son un componente común del sedimento de la orina. En muestras descamadas las células paraguas son
células grandes,
22

Fig. 3.4 (a) Nidos de Brunn y un foco de "cistitis glandularis." Tenga en cuenta los nidos de células uroteliales en la lámina
propria (H&Ex10); (b) Se muestra un foco abierto de cistitis glandularis. Esta última estructura está forrada por células
columnares que producen moco; el lumen está lleno de moco (H&Ex20); (c, d)Diagramas que muestran la frecuencia y los
sitios de ocurrencia de estas dos variantes del urotelio en 61 machos y 39 hembras con vejigas normales
 Normal Urothelium (Transitional Epithelium) and Its Cells 23

Fig. 3.5 (a) Un área de epitelio escamoso de tipo vaginal en el trigón de la vejiga de una mujer joven (H&E x 10);
1. Un diagrama que muestra la distribución de esta variante en 61 machos y 39 hembras: esta variante es mucho más común
en el área de trigone de las mujeres que en los hombres; (c) Epitelio productor de moco de tipo colono (metaplasia intestinal) puede
ocurrir en la vejiga de personas normales (H&E x20); (d) Epitelio productor de moco de tipo colono en una vejiga extrófica. Puede
producirse una transformación maligna de este tipo de epitelio, lo que resulta en carcinomas de tipos intestinales (H&E
x20)
24 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

Fig. 3.6 (a) Lavado de la vejiga y (b)orina cateterizada en ThinPrep que muestre dos tipos de células uroteliales, grandes y
pequeñas, en el mismo campo. Las células más grandes son las células de paraguas superficiales. Las células más
pequeñas se derivan de las capas más profundas del urotelio y a menudo descamadas en racimos. Tenga en cuenta la
membrana gruesa angulada de la célula superficial y el núcleo grande con cromocentro (a, b, TPx60); (c) Lavado de vejigay
(d) orinaanulada en SurePath que muestra dos tipos de células uroteliales, grandes y pequeñas en el mismo campo. Tenga en
cuenta que las características son similares a las que se ven en TP (c, d, SPx 60)

algo similar en tamaño a las células escamosas superficiales, pero a menudo más grandes. El citoplasma a menudo
tiene una superficie plana. Los núcleos pueden ser individuales o múltiples, de tamaños variables con
núcleos pequeños ocasionales (Fig. 3.7a–f). Para los inexpertos, las características nucleares de las células
paraguas pueden sugerir la presencia de una anormalidad o incluso un proceso maligno.
Las células paraguas con un solo núcleo son más comunes en la orina vacía. Son grandes, asegurando 20-30
mde diámetro, y esféricos o ligeramente ovoides en la configuración. Los núcleos individuales son grandes,
redondos con cromatina finamente granular regular, membrana nuclear marcadamente demarcada y, como se
mencionó anteriormente, se pueden observar pequeños núcleos (Fig. 3.7c,, d). Las células binucleadas
también se ven com- mon. Estas células son a menudo más grandes que las células paraguas mononucleadas y
los núcleos son algo más pequeños (Fig. 3.7e, f). Los núcleos son todavía más pequeños en las células
multinucleadas, pero su estupa fundamental sigue siendo la misma. El número de núcleos es variable y puede
llegar a 40 o 50, particularmente en las células paraguas derivadas del uréter (Fig. 3.7g–i).
Normal Urothelium (Transitional Epithelium) and Its Cells 25

Fig. 3.7 (a, b) Orina vacía: Varios tipos de paraguas, incluyendo multinucleadas, binucleadas y mononucleadas en ThinPrep
(x40); (c, d) Orina vacía: Células paraguas con núcleos individuales. Tenga en cuenta núcleos pequeños individuales o
múltiples, finamente granulares (apariencia de sal y pimienta) cromatina y membrana celular gruesa y fuertemente demarcada
en la superficie celular (c, TP y d, SPx60); (e, f) Orina vacía: Células paraguas binucleadas en SurePath. Tenga en cuenta
los núcleos individuales y los núcleos pequeños (x40); ( g) Célula paraguas multinucleada grande en orina catecada. Los
núcleos son muy grandes (en comparación con los núcleos benignos de células intermedias en el campo) y contienen
múltiples núcleos pequeños sobre un fondo de cromatina granular fina (TPx x60); (h) Célula paraguascon numerosos
núcleos pequeños de tamañovariable(derecha)que sobrecubren una célula con dos núcleos (arribaa la izquierda).). Tenga en
cuenta grandes vacuolas citoplasmáticas con algunas que contienen material amorfo y la mem-brane celular marcadamente
demarcada (TP 60). Las células paraguas pueden ser grandes, formando verdaderas células gigantes; (i) Células paraguas
multinucleadas en cateterismo retrógrado que muestran numerosos núcleos pequeños, degenerados y pigunicos de tamaños
variables, imitando hipercromática- masía (TPx 60)
26 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

Fig. 3.7 (continued)

El mecanismo de formación de las células paraguas multinucleadas no está claro. La fusión celular que explica
la formación de células gigantes de cuerpo extraño y células gigantes de Langhans a partir de células
epiteloides o pequeños macrófagos inmovilizados es extremadamente poco probable que ocurra en el urotelio.
Por lo tanto, la mejor explicación para la aparición de estas células es la endomitosis, una división nuclear que
tiene lugar sin división citoplasmasmica. El papel funcional de las células multinucleadas también sigue siendo
un misterio. No se sabe en este momento si estas células juegan un papel en la formación de la barrera orina-
sangre. Ocasionalmente se puede encontrar una capa delgada de moco en la superficie de las células del paraguas.

Células originarias de las capas más profundas del urotelio

Las células intermedias y basales comprenden este grupo de células (Fig. 3.8a–e). Estas células suelen
desamararse en los racimos. the Se observan células únicas de urotelial, generalmente en presencia de un
proceso inflamatorio con Single destrucción de la capa superficial, o cuando se elimina por un instrumento
de su entorno natural.
Las células intermedias se asemejan a células escamosas parabasales en tamaño y configuración. Estas células
son a menudo esféricas o redondas y también pueden ocurrir por separado. El citoplasma de las células
individuales suele ser escaso y basófilo; it rodea núcleos esféricos que suelen ser sosos y contienen uno,
rara vez dos, cromocentros.
Las células basales son las células más profundas y son las más pequeñas. Los racimos de las células más
profundas pueden estar apretados y asumir una configuración esférica "papilar" con bordes nítidos. Estos
cúmulos a menudo se malinterpretan como que reflejan tumores papilares (véanse los capítulos 4 y 6). Cuando
las células profundas se eliminan de su configuración por instrumentación, a menudo aparecen en clústeres
de estructura flexible en los que la estructura de las células individuales puede ser mejor apreciada. Estas
células son a menudo poligonales o
Normal Urothelium (Transitional Epithelium) and Its Cells 27

Fig. 3.8 (a, b) Lavados de vejiga: Células procedentes de las capas más profundas del urotelio. Las celdas más profundas son
poligonales. Su tamaño se puede comparar con el de las celdas paraguas en el mismo campo en (a) (TP ×60); (c, d)Clústeres
de pequeñas celdas uroteliales de capas más profundas como se ve en SurePath. En (c) el racimo grandees aproximadamente
esférico o "papilar". Sin embargo, la relación N:C es baja y los núcleos son perfectamente redondos. Estas células no
representan un pro- cess patológica (SP ×60); (d) Células uroteliales columnares en lavados vesicales (SP ×60); (e)
cúmulo "papilar-like" de pequeñas células uroteliales de capas más profundas en lavados de vejiga (TP ×40)

alargado, a veces de forma columnar, con un citoplasma basófilo denso y un solo núcleo
pequeño. El citoplasma puede mostrar extensiones, a menudo formando contactos entre las células.
Las extensiones citoplásmicas son el resultado de las duras uniones desmosómicas que ejercen un
tirón sobre el citoplasma. Esta característica puede no ser evidente en preparaciones a base de líquido
(LBP).
28 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

Fig. 3.9 (a) Mitosis en una célula urotelial benigna(centro),3 días después de laresección transuretral de la próstata (TURP).
No hubo evidencia de enfermedad de la vejiga (TP -60); (b) Célula paraguascon cromatina finamente condensada en ambos
núcleos. Se desconoce la importancia de este hallazgo poco frecuente (CS n.o 60)

Hallazgos inusuales

Actividad mitotica en células uroteliales normales

El urotelio es una de las epitelias de ciclismo más lentas del cuerpo con una tasa de rotación de 200
días un índice de etiquetado de trititimidina del 0,01%. En la vejiga urinaria, el tiempo de ciclo de
células uroteliales aumenta de 30,6 h en fetos a 40 semanas en adultos. Esta notable durabilidad
del urotelio es una función- aliado deseable para la barrera constante de permeabilidad orina-
sangre. La función de barrera puede verse comprometida con la cistitis, lesiones como cálculos
urinarios, procedimientos quirúrgicos e instrumentación y con fármacos variosos. Ocasionalmente, se
observarán figuras mitoticas en pequeñas células uroteliales, particularmente después de la
cistoscopia o una resección transuretral de la próstata anterior (TURP). En ausencia de otras anomalías
obtosas, las mitosis reflejan un urotelio regenerador y no indican la presencia de un tumor (Fig. 3.9a).

Condensación de cromatina en núcleos de células uroteliales

Por razones desconocidas, tal vez relacionadas con algunos medicamentos o fijadores, una
condensación peculiar de croma- estano, que se asemeja a la profase mitótica, a veces se puede
observar en células de paraguas superficiales. Por lo que se puede decir, este hallazgo muy raro no
tiene importancia diagnóstica (Fig. 3.9b).

Otras células benignas

Células escamosas

Las células escamosas de varios tamaños son un componente común del sedimento urinario. Son
mucho más comunes en las mujeres, aunque hay excepciones a esta regla. El origen de estas
células está en el epitelio escamoso que se observa comúnmente en el trigón de la vejiga urinaria, o
de la parte terminal de la uretra. Los sedimentos de orina vacíos también pueden estar contaminados
por células escamosas del tracto genital femenino. Estas células pueden ser benignas o malignas
(ver Chaps. 5 y 6). Entre las células escamosas benignas se pueden distinguir las células
superficiales, caracterizadas por un pequeño
Other Benign Cells 29

Fig. 3.10 (a) Células escamosas de tipo superficial en orina anulada (TP ×40); (b) Células "Naviculares" intermedias gligenadas
a partir de sedimentos de orina anulados de una mujer embarazada. El glucógeno no puede conservarse en muestras
de base líquida debido al procesamiento (SP ×20)

núcleo y abundante citoplasma; células intermedias con núcleo algo más grande, abierto o
vesicular; y células parabasales aún más pequeñas. También se pueden observar células escamosas
glucógentees en mujeres (Fig. 3.10a). Las células naviculares son células escamosas intermedias con
grandes depósitos citoplásmicos de glucógeno, cogen, manchas amarillas con mancha Papanicolaou
y desplazando el núcleo a la periferia. El glucógeno puede perderse al procesarse en LBP (Fig.
3.10b). Estas células se pueden observar durante el embarazo, la menopausia temprana y, a veces, en
mujeres que reciben terapia hormonal. Se pueden observar en hombres que reciben terapia con
compuestos estrogénicos para el cáncer de próstata. Las células escamosas también pueden ser
anucles- atadas, totalmente queratinizadas, es decir, representadas por células queratinizadas del
tamaño y la forma de las células escamosas, en las que el núcleo ha sido borrado por queratina
acumulada. En determinadas circunstancias, la presencia de estas células "fantasma" puede tener una
importancia diagnóstica como la representación de la leucoplasia (véase el capítulo 5) o el carcinoma
escamoso de la vejiga (véase el capítulo 6).

Epitelio de tipo intestinal

El epitelio de tipo intestinal puede ser la fuente de células columnares, a veces productoras de moco
que se encuentran en lavados de vejiga y muestras cateterizadas, pero que son poco frecuentes en orina
vacía. Las células son generalmente columnares pero a veces de forma cuboidal y se caracterizan
por un citoplasma claro a menudo vacuolado y núcleos vesiculares. Estas células pueden derivarse de
la cistitis glandularis, que suele ser un trastorno benigno. Sin embargo, los pacientes con metaplasia
intestinal extensa, particularmente, en la vejiga extrófica, son propensos al adenocarcinoma. No
existen hallazgos citológicos específicos correspondientes a los nidos de Brunn y a la cistitis cistis..

Células tubulares renales

Las células derivadas de los túbulos renales a veces pueden reconocerse en el sedimento urinario. Se
trata de células pequeñas, generalmente mal conservadas, con núcleos esféricos pynomidámicos,
oscuros, condensados y citoplasma eosinofílico granular. Las células tubulares son más fáciles de
reconocer cuando forman pequeños racimos o moldes (Fig. 3.11a,b). La importancia de las células
tubulares renales en el sedimento no está clara. En algunos pacientes, estas células pueden reflejar un
trastorno renal. En pacientes con riñón trasplantado, el tubular renal
30 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

Fig. 3.11 (a, b) Células tubulares renales en orina vacía: Tenga en cuenta las células pequeñas con núcleos piguísticos
periféricos y citoplasma granular. Una célula urotelial multinucleada que se muestra en el mismo campo (derecha) en
(a) da una idea del tamaño de las células tubulares (TPx60)

Fig. 3.12 (a) Espermatozoides pueden verse en orina vacía después del masaje prostático. En raras ocasiones, también pueden
estar presentes células de vesícula seminales (TP 40); (b) Células vesículas seminales con núcleo hipercromático agrandado.
Tenga en cuenta el pigmento de lipofuscina cito-plasmática de color amarillo-marrón (TPx60)

las células pueden indicar el rechazo del aloinjerto. Las células tubulares renales reactivas pueden
mostrar características de una reacción atípica de reparación (ver Fig. 6.15). Tales cambios celulares
incluyen grupos de células tubulares renales con marcado agrandamiento nuclear y nucleoli
prominentes imitando un proceso patológico.

Células de origen prostático

Ocasionalmente se pueden observar células de origen vesícula prostática y seminal en el sedimento

urinario. Tales células, por regla general, acompañan a los espermatozoides y sus células precursoras
en especímenes obtenidos después de la eyaculación o después del masaje prostático. Las células
vesículas seminales pueden presentar características de neoplasia maligna, incluyendo núcleos
hipercromáticos, alta relación N:C y nucleoli prominentes. El pigmento característico de lipofuscina
cytoplasmática marrón amarillo y la presencia de espermatozoides son ayudas importantes en la
identificación. Las células vesículas seminales también pueden causar mediciones anormales de la
ploidecia del ADN. Esto puede ser un escollo particularmente en pacientes que son seguidos para
el carcinoma urotelial de alto grado. En tales casos, el pigmento citoplasma marrón amarillento
es esencial para una interpretación precisa (Fig. 3.12a, b).
Glóbulos 31

Fig. 3.13 (a ) Orina vacía con hematuria y un grupo de células uroteliales reactivas (SP x40). (b) Orina
normal con un gran número de neutrófilos. Este hallazgo puede indicar un proceso neoplásico inflamatorio
o necrótico (SPx40)

Las células prostáticas se producen en pequeñas hojas monocapa o acini de células cuboidales o
alargadas. Las células tienen bordes distintos, escasa cantidad de citoplasma pálido y núcleo redondo
con nucleoli.

Macrófagos

Los macrófagos o histiocitos pertenecen a la familia de células con funciones inmunitarias y, por lo
tanto, se observan con mayor frecuencia en reacciones inflamatorias. Las células varían en tamaños,
pueden ser mono- o multinucle- ala, y se caracterizan por la presencia de vacuolas citoplasmáticas
finas.

Blood Cells

Eritrocitos

Los eritrocitos son un componente frecuente del sedimento urinario. En presencia de hematuria clínica,
los glóbulos rojos dominan el sedimento y pueden oscurecer completamente la presencia de otras células (Fig.
3.13a). Sin embargo, puede ocurrir un pequeño número de eritrocitos, incluso en ausencia de hematuria clínica.
Aunque habitualmente se supone que la presencia de eritrocitos en el sedimento indi- cates una condición
patológica, esto no es frecuentemente el caso, particularmente si el sedimento está bien servido, bien manchado,
y cuidadosamente evaluado. En este material, se pueden observar hasta diez eritrocitos por campo de alta potencia
en ausencia de enfermedad documentada.
La importancia de la microhematuria asintomática ha sido ampliamente discutida en la literatura.
Generalmente se define como la presencia de eritrocitos en el sedimento urinario en ausencia de hematuria grave.
Aproximadamente, el 6% de las nuevas consultas en una clínica de urología se pueden atribuir a la
microhematuria asimp- tomática. La incidencia de carcinoma urotelial en pacientes con este problema oscila
entre el 1 y el 5%.
La cuestión de la diferenciación de la microhematuria debido a la enfermedad renal parénquima como
la glomeru- lonefritis vs. microhematuria de otro origen ha sido ampliamente discutida, principalmente en
la literatura europea. El examen morfológico de sedimentos de orina vacíos muy frescos o rápidamente fijos
puede
32 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

permitir la separación de los dos tipos de celda. Los eritrocitos de origen renal se caracterizan
generalmente por una periferia densa en forma de un anillo doble y un centro "vacío". Otras
manifestaciones de la hematuria renal pueden ser la descomposición parcial de los eritrocitos con
la aparición de células pequeñas, irregulares y de forma extraña. Los eritrocitos de origen
extrarrenal también pueden formar un anillo doble, pero no mostrar el centro vacío. Otros
eritrocitos extrarrenales adquieren características similares a la pokilocitosis con la periferia de los
eritorocitos cubiertos con excrescencias similares a espigas.

Leucocitos

El sedimento normal de la orina contiene muy pocos leucocitos, generalmente linfocitos, y, raramente,
algunos leucocitos polimorfonucleares. La presencia de un gran número de leucocitos puede sugerir
un evento importante.

Leucocitos polimorfonucleares neutrófilos

Algunos neutrófilos se ven con bastante frecuencia en orina vacía en ausencia de una enfermedad
significativa, particularmente en las mujeres. Su origen es más probable en el tracto genital. Un mayor
número de estas células generalmente indican un proceso inflamatorio (Fig. 3.13b),discutido en
elCapítulo 5, o un evento neoplásico necrótico, discutido en el Capítulo 6.

Linfocitos

Por regla general, los linfocitos se ven con poca frecuencia en los sedimentos urinarios. Se puede
observar un gran número de linfocitos en presencia de tumores, inflamación crónica o en rechazo del
aloinjerto renal. Si los linfocitos son la población predominante en el sedimento, se debe aumentar la
posibilidad de tuberculosis, un proceso leu- promimático o linfoma.

Eosinofilia

La presencia de eosinófilos con sus característicos núcleos bilobatodos es siempre indicativo de un

proceso lógico. Estas células pueden observarse en trastornos alérgicos, cistitis eosinofílica, que
generalmente se ve como una consecuencia de biopsias vesicales anteriores; en los granulomas
eosinofílicos raros; o como una reacción a los medicamentos (ver Chap. 5).

Componentes no celulares del sedimento urinario

Cristales

Las precipitaciones cristalinas poligonales y transparentes de los urates son un evento común en la
orina vacía (Fig. 3.14a, b). Su presencia es el resultado de un cambio en el pH de la orina después de
la recolección y no tiene ningún significado diagnóstico. Los cristales reales de ácido úrico derivados
del cálculo del tracto urinario son extremadamente raros. De vez en cuando se pueden observar
otros cristales, pero muy raramente son de valor diagnóstico. El
Noncellular Components of Urinary Sediment 33

Fig. 3.14 (a, b)Orina vacía con cristales de utato y células uroteliales reactivas(a, b,SP x60); (c) Orina vacía con cristales
deácido úrico bajo microscopía de luz polarizadora (TPx40) y (d) cristales de oxalato de calcio en orina vacía (TPx60)

cristal clásico de ácido úrico son placas delgadas en forma de rombo con tapas más o menos
erosionadas. Las otras formas son la placa hexagonal, la aguja y la roseta. Los cristales de ácido úrico
suelen tener un carácter-carácter-carácter de color amarillo. La intensidad del color depende del grosor
del cristal, por lo que las placas muy delgadas parecen incoloras, mientras que los cristales masivos
tienen un color que tiende a ser marrón (Fig. 3.14c). Los cristales de carbonato de calcio generalmente
aparecen como grandes esferoides amarillo-marrón o incoloros con estrías radiales. También se
pueden ver como cristales más pequeños con formas redondas, ovoides o mancuernas. Se muestran
cristales de oxalato de calcio (Fig. 3.14d).

Contaminantes

La orina vacía, y a veces los especímenes obtenidos mediante instrumentación, pueden contener
cristales de polvo quirúrgico o hilos de algodón. En raras ocasiones se pueden observar otros
contaminantes, como el hongo pardo de la spe- cies Alternaria, un contaminante de laboratorio
común. Sus esporas ovaladas de color marrón y septación son fáciles de reconocer (Fig. 3.15a).).
Las Corpora amilacea son secreciones condensadas de glándulas prostáticas que pueden llegar
a ser calcificadas ("piedras prostáticas"). Aparecen como estructuras basófilas lamilladas
acelulares
34 3 The Cellular and Acellular Components of the Urinary Sediment

Fig. 3.15 Contaminantes. (a) Orina vacía con Alternaria que puede representar contaminación por el suministro de agua (TP
x40); (b) Orina vacía con corpora amilacea. Nota de lamelaciones concéntricas (TP x60); (c) Las células endometriales
benignas pueden verse en orina vacía en mujeres como parte de la contaminación vaginal y parecen similares a las que se ven
en la prueba de Papanicolaou. Observe el parecido con pequeñas células uroteliales agrupadas en Fig. 3.8c. La correlación
con la historia menstrual puede ser prudente (TP x60)

en los hombres después de la eyaculación o masaje prostático. No tienen importancia clínica (Fig.
3.15b). En raras ocasiones, las células endometriales benignas pueden presentarse en la citología de
orina debido a la contaminación vaginal. La correlación con la historia menstrual sería prudente (Fig.
3.15c).

Fundiciones renales

Dependiendo de los métodos de recolección y procesamiento del sedimento urinario, se pueden

observar moldes renales en números variables. Los moldes pueden ser hialinas, granulares o celulares.
Los moldes hialinos son cilindros de longitud variable compuestos por un precipitado proteico
transparente y homogéneo. Los moldes granulares son generalmente moldes compuestos por los
restos del citoplasma granular de las células tubulares renales que ya no se pueden identificar. Los
moldes celulares se componen de células tubulares renales. Generalmente se asume en la literatura
médica que la presencia de moldes en el sedimento urinario es una indicación importante de un
trastorno grave del riñón. Sin embargo, un pequeño número de moldes renales se observa
comúnmente en pacientes sanos sin evidencia de enfermedad renal. Es probable que estos moldes
enviaran previamente un volumen de negocios normal de las células tubulares epiteliales renales (Fig.
3.16a–c).
Suggested Readings 35

Fig. 3.16 (a)Células tubulares renales formando moldes en orina vacía. Observe las células pequeñas con un núcleo pequeño,
redondo, pignudo y citoplasma granular (TPx60); (b, c) Colada decélulas granulares y colada de células tubulares renales,
orina vacía (b, SP a40 y c,CSx40)

Suggested Readings

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Capítulo 4
La composición citológica del sedimento urinario de
acuerdo con la técnica de recolección

Palabras clave Collection techniques • Makeup of voided urine • Cell clusters in voided urine
• Pseudoclusters • Cell preservation in voided urine • Squamous cells • Superficial umbrella cells
• Urothelial cells from deeper layers • Instrumentation • Intestinal metaplasia • Ancillary tests
• Catheterized urine • Flexible cystoscopy • Bladder washings • Cytologic makeup of retrograde cath-
eterization urine • Cytologic makeup of brushings • Cytologic makeup of ileal conduit urine •
Advantages and disadvantages of various collection methods

Introducción

Las técnicas de recolección utilizadas para obtener especímenes urinarios incluyen orina anulada y catecada, lavados y
cepillados uretéricos y renales, cateterismo retrógrado de uréteres, pelvis renales y conducto sallos (descrito en detalle
en Cap. 2). Estas técnicas de recolección, particularmente instrumentación, tienen un efecto significativo en la composición
del sedimento urinario. El cateterismo de la vejiga, el cateterismo retrógrado del uréter y los pelvis renales y los cepillados,
prácticamente siempre, dan lugar a la extirpación de los racimos de células uroteliales que pueden confundirse con fragmentos
de tumores papilares uroteliales. Por lo tanto, un conocimiento profundo de las características citológicas observadas en las
diversas técnicas de recolección es muy importante en la interpretación diagnóstica. Los cuadros 4.1 y 4.2 indican las ventajas
y las etiquetas de disadvan y la apariencia citológica de las células uroteliales en varios métodos de recolección de muestras.

Maquillaje citológico del sedimento de la orina vacía normal

La orina emitida espontáneamente de pacientes normales contiene relativamente pocas células uroteliales (Fig.
4.1a). Estas células pueden ocurrir por separado o pueden desmayarse en racimos. Las células más pequeñas de
las capas más profundas del epitelio se distinguen fácilmente de las células paraguas mucho más grandes. En la
orina vacía, los núcleos de las pequeñas células uroteliales tienen una membrana nuclear bien conservada,
son esféricos en configuración, manchan con intensidad variable y pueden contener nucleolies visibles (Fig.
4.1b–d). El citoplasma es escaso, a menudo deshilachado en la frontera, y débilmente basófilo. Las células
paraguas multinucleadas son raras en orina nula espontáneamente, excepto después de procedimientos
diagnósticos y terapéuticos. Se pueden observar células paraguas de tamaño intermedio y racimos de células (Fig.
4.2a, b).
Se pueden observar grupos de células uroteliales en el 20% de la orina vacía en ausencia de enfermedad.
Cabe señalar que las técnicas de procesamiento a base de líquidopueden causar artificialmente tanto la agrupación
de células (pseudoclusters) como la interrupción de fragmentos verdaderos grandes. El procesamiento del filtro
Millipore preserva mejor

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 37
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9_4, © Leopold G. Koss 2012
38 4 The Cytologic Makeup of the Urinary Sediment According to the Collection Technique

Table 4.1 Principales ventajas y desventajas de varios métodos citológicos de investigación de las vías urinarias inferiores
Method Advantages Disadvantages
Voided Non-invasive, simple, inexpensive, Inconsistent findings, 3 specimens should be
easily repeated, efficient for examined for optimal results, low cellularity,
diagnosing high grade tumors and vaginal contamination, degenerative changes
follow up of patients with treated
bladder cancer
Catheterized Greater cellularity than voided urine, Painful, instrumentation artifact, increased risk of
free of contaminants, better cell infection, degenerative changes
preservation
Bladder washings High cellularity, good cellular Invasive, increased cellularity and instrumentation
preservation, less contamination, artifact may lead to an erroneous diagnosis of
diagnosis of HGUC* is easier, tumor, significant amount of gel anesthetic may
good for DNA measurements partially obscure cell detail, discomfort

Upper Urinary tract High cellularity, good cellular Instrumentation artifact, value of the procedure in
irrigation preservation, targeted sampling the differential diagnosis of space-occupying
lesions of the ureters or renal pelves is very low
Retrograde High cellularity, good cellular Same as above and source of diagnostic errors
brushing preservation, targeted sampling

Ileal bladder urine Good for monitoring of the ureters and Presence of benign urothelial cells may lead to an
renal pelves after cystectomy for erroneous diagnosis of recurrent bladder cancer,
bladder cancer, non-invasive, low cellularity, poor cellular preservation,
inexpensive, easily repeated obscuring inflammatory cells and intestinal cells
*High grade urothelial carcinoma

Table 4.2 Principales características citológicas de los sedimentos urinarios de acuerdo con los métodos de recolección
Retrograde
Voided Catheterized Bladder washings catheterization Brushings
Urothelial Sparse, More numerous, Broad variety As in washings, Numerous
cells degenerated sometimes of urothelial complex umbrella cells
in clusters cells, singly clusters and and complex
and in clusters umbrella cells clusters
Squamous Common in Rare Rare Absent Absent
cells both sexes
Renal tubular Common Rare Absent Absent Absent
cells and casts
Contaminants Common Rare Absent Absent Absent

fragmentos de tejido. Los racimos se observan comúnmente después de una palpación vigorosa de la vejiga, la
exploración por catéter o una lesión inflamatoria de la vejiga.
Los cúmulos de urotelial se componen de números variables de células que van desde tres o cuatro a
varios cientos. Los racimos pequeños son generalmente planos y las células contenidas en ellas tienen las mismas
características que las células aisladas. Los racimos más grandes pueden ser tridimensionales y a menudo son
redondeados y esféricos (papilares) o de forma extraña, a veces sugerentes de fragmentos de tumores papilares.
En grupos más grandes, la composición de las células individuales puede ser difícil de determinar. Sin embargo,
los núcleos en tales clus- ters son generalmente de tamaño monótono y no muestran hipercromisia. La periferia
de estos racimos debe examinarse cuidadosamente bajo un alto aumento del microscopio. En una inspección
minuciosa, el borde de los racimos se demarca bruscamente con un "cuello citoplasmático" liso, y las células
componentes normales del urotelio pueden ser fácilmente evidentes (Fig. 4.3a–c).
La presencia de racimos no debe interpretarse como una indicación de la presencia de un proceso patológico
en la vejiga, particularmente no la presencia de un tumor papilar. Esta cuestión se debatirá de nuevo en
referencia a la litiasis en Chap. 5 y en referencia a tumores papilares en Chap. 6.
La orina vacía puede contener un número sustancial de células escamosas que a menudo superan en número a
las células uroteliales, particularmente en las mujeres. Los macrófagos ocasionales, los eritrocitos y los
leucocitos escasos en
Cytologic Makeup of the Sediment of Normal Voided Urine 39

Fig. 4.1 (a) Orina vacía. El sedimento contiene pequeñas células uroteliales con núcleos pálidos, células escamosas y
leucocitos (TP x20); (b) Orina vacía con células paraguas individuales y binucleadas (SP x40); (c) Orina vacía. El
sedimento contiene células uroteliales de tamaño intermedio (TPx40); (d) Sedimento de orina vacío con pequeñas células
uroteliales de capas más profundas. El fondo muestra células escamosas que representan la contaminación vaginal (SP x40)

Fig. 4.2 (a) Orina vacía. El sedimento contiene células uroteliales de tamaño intermedio con núcleos pálidos y contornos de
células afiladas (SP x60); (b) Orina vacía urine con un grupo de células uroteliales benignas en un paciente con cálculos
vesicales. Las células escamosas representan la contaminación vaginal (SP x60)

imagen citológica. La cuestión de la microhematuria se discutió en el capítulo 3. La orina vacía puede

mostrar cambios significativos en la morfología de las células con procesos inflamatorios e
infecciosos, urolitiasis y otras condiciones, que se discuten en el capítulo 5.
40 4 The Cytologic Makeup of the Urinary Sediment According to the Collection Technique

Fig. 4.3 (a) Los racimos en orina vacía pueden verse sin ninguna razón (SP x60); (b) y también puede ser observado en
pacientes con urolitiasis o secundario a la inflamación (TP x60). Observe el collar citoplasmático que rodea los racimos
celulares y los núcleos redondos regulares con cromocentros en ambos; (c) Otroracimo benigno en orina vacía que muestra
cambios reactivos secundarios a los cálculos vesicales. Tenga en cuenta los nucleoli prominentes. Sin embargo, el contorno
nuclear es suave, el citoplasma es vacuolado, y la relación N:C es baja

Preservación celular en orina espontanea

Debido al bajo pH y la alta osmolalidad, la preservación de las células epiteliales en muestras

de orina vacías suele ser satisfactoria, especialmente si la muestra se recoge en un fijador (ver Cap.
2). Una excepción común a esta regla es el sedimento obtenido como "orina de la primera mañana",
que puede contener muchas células mal conservadas con muchas inclusiones citoplasmáticas
eosinofílicas (cuerpos Delamed-Wolinska) que pueden ser difíciles de interpretar (Fig. 4.4 y el
capítulo 5 para una descripción detallada de los cuerpos de Melamed-Wolinska y la Fig. 5.13). Es
por esta razón que la recolección óptima de orina debe ser la segunda muestra de la mañana.

Maquillaje citológico de lavados de vejiga

Los lavados de vejiga muestran un panorama completo de las células de origen urotelial y
ofrecen la mejor oportunidad para estudiar estas células. Las células del paraguas superficiales
generalmente están bien representadas, así como las células de las capas más profundas del urotelio.
Muchas de las células forman racimos, a veces compuestos de varias células hun-dred. De
especial importancia en las células paraguas es la excelente visualización de las características
nucleares. Específicamente, la presencia de múltiples núcleos de tamaños variables es común
en las células superficiales,
Cytologic Makeup of Bladder Washings 41

Fig. 4.4 La orina vacía puede mostrar cambios degenerativos como se muestra aquí con células uroteliales mal
conservadas con inclusiones eosinofílicas citoplasmáticas únicas y múltiples (TPx60)

Fig. 4.5 Lavado de la vejiga en ausencia de enfermedad. (a) Células uroteliales más profundas y células paraguas mono y
binucleadas, algunas con alargamiento citoplasma (TPx40); (b) Células uroteliales más profundas con núcleos ovalados y
núcleos pequeños. Comparar el tamaño de las células y núcleos con las células paraguas superficiales en el campo (CSx40);
(c) Un gran grupo de células uroteliales alargadas en ausencia de enfermedad. Tenga en cuenta la apariencia emplumada
de las células uroteliales más profundas hacia la periferia (TP x60); (d) Se pueden observar células de forma columnar
con citoplasma algo claro sugestivo de producción de moco (metaplasia intes- tinal) (TP x40)

la presencia de cromocentros y, ocasionalmente, nucleoli. Todas estas características son

normales. Las células de las capas más profundas del urotelio a menudo tienen una forma extraña
debido a los accesorios desmosomales que dan lugar a extensiones citoplasmáticas (Fig. 4.5a–c).
Se pueden observar células de forma columnar con citoplasma claro sug- gestivo de la producción
de moco (metaplasia intestinal) (Fig. 4.5d).
42 4 The Cytologic Makeup of the Urinary Sediment According to the Collection Technique

Las ventajas de los lavados de vejiga son la presencia de una rica población de células de
urotelial bien conservadas y la capacidad de realizar pruebas auxiliares, incluyendo
inmunocitoquímica, flucitometría y pruebas moleculares.

Maquillaje citológico de especímenes de cateterismo retrógrado normal

La composición del cateterismo retrógrado es similar a los lavados de vejiga (Fig. 4.6a–c). Los
cúmulos celulares pueden ser multicapa dificultando el análisis microscópico de células
individuales, excepto en la periferia, donde pueden reconocerse las características de las células
uroteliales normales. En nuestra experiencia, los grupos de

Fig. 4.6 Componentes celulares normales de lavados o cepillados retrógrados en ausencia deenfermedad. ( a–c) son lavados
pélvicos renales: (aa )Un espécimen ricamente celular con muchas células de paraguas alargadas y mononucleadas y
multinucleadas (TPx20); (b) Clústerde células uroteliales algo más grandes (CS x60); (c) Una célulaparaguas multinucleada
muy grande (CSx60); (d)Hoja densamente embalada de células uroteliales pequeñas (TPx60). (e) Otralámina densamente
embalada de pequeñas células uroteliales. Las células componentes normales son más visibles en la periferia (CS
x40); (f) ThinPrep que muestra citología similar como se ve en (e)(TP x 60)
Cytologic Makeup of Smears Obtained by Brushing 43

células normales y las células paraguas multinucleadas, obtenidas por cateterismo retrógrado, son la
fuente más común de errores de diagnóstico. Estos cúmulos celulares a menudo se interpretan como
que representan un tumor papilar.

Maquillaje citológico de frotis obtenidos por cepillado

Como es el caso del cateterismo retrógrado, el cepillo elimina por la fuerza grandes hojas de células
uroteliales de la superficie de los uréteres en su camino hacia y desde la pelvis renal, a menudo
resultando en una denudación completa de la superficie ureteral (Fig. 4.6d–f). Estos grandes
cúmulos muestran la enorme variedad de células uroteliales y a menudo se confunden con
fragmentos de tumores papilares que resultan, ocasionalmente, en nefrectomía innecesaria y
ureterectomía. También es difícil distinguir el artefacto de cepillado de los cambios citológicos de la
urolitiasis. En raras ocasiones, el cepillado puede permitir la localización de un tumor de alto grado.
También se observaron cambios similares en las muestras urinarias obtenidas después del
cateterismo de la vejiga y en las muestras obtenidas inmediatamente después de la cistoscopia flexible.
Estos cambios son transitorios y la mayoría desaparecen dentro de las 24 horas después de la
instrumentación. Los citólogos deben tener precaución al interpretar muestras de orina tomadas
durante o poco después de la instrumentación, para evitar las llamadas excesivas (Fig. 4.7a–c).

Fig. 4.7 Orina espontanea después del cateterismo. (a, b) Gruposde células paraguas mononucleadas en un fondo de inflam-
mación. Algunas células paraguas muestran características reactivas con nucleolis individuales y múltiples prominentes. Los
núcleos, sin embargo, son regulares, lisos y pálidos. Estas células podrían ser fuentes de error(a, SP y b,TPx40); (c) "Efecto
de catéter" como se ve en SurePath. El citoplasma es vacuolado, los núcleos permanecen uniformes (SP x60)
44 4 The Cytologic Makeup of the Urinary Sediment According to the Collection Technique

Maquillaje citológico de orina de vejiga ileal

La orina de la vejiga leal se utiliza en el seguimiento de los pacientes después de la cistectomía para
el cáncer de vejiga. La orina ileal normalmente contiene una rica población de células epiteliales
intestinales mal conservadas. A veces estas células conservan su configuración columnar y su
citoplasma transparente que produce moco. Estas células generalmente tienen un núcleo pequeño,
esférico y oscuro situado hacia la periferia. Más a menudo, sin embargo, las células intestinales
son redondeadas, tienen un citoplasma degeneración vacuolado o granular, a menudo con inclusiones
citoplásmicas eosinofílicas inespecíficos, y núcleos fragmentados o pignosicos (Fig. 4.8a–c). En estos
especímenes, las células cancerosas se reconocen fácilmente (véase el Capítulo 5). Histológicamente,
el conducto ileal muestra el acortamiento progresivo y el aplanamiento final de vellosidades y un
mayor número de células de copa (Fig. 4.8d). En raras ocasiones, se puede observar recurrencia
del carcinoma urotelial primario en la muestra del conducto ileal.

Fig. 4.8 Orina de vejiga ileal. (a, b) Se muestran los eventos degenerativos comunes: el citoplasma es granular o
vacuolado y mal conservado y a menudo contiene inclusiones eosinofílicas inespecíficas. Se pueden notarse células columnares
ocasionales (TP ×40 y ×60); (c) Un grupode células intestinales bien conservadas. Este grupo no debe confundirse con
carcinoma urotelial. Las inmunosuesas pueden ser útiles (TP ×20); (d) Histología del conducto ileal con células vílis y
copas acortadas y aplanadas (H&E ×10)
Suggested Readings 45

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Chapter 5
Manifestaciones citológicas de trastornos
benignos que afectan a las células del tracto
urinario inferior

Palabras clave Infections • Bacteria • Inflammation • Pyelonephritis • Cystitis • Acute cystitis •

Chronic cystitis • Eosinophilic cystitis • Eosinophilic granuloma • Follicular cystitis • Hunner’s ulcer
• Inflammatory pseudopolyp • Papillary hyperplasia • Cystitis cystica and glandularis • Nephrogenic
metaplasia • Nephrogenic adenoma • Metaplasia • Tuberculosis • Bacille Calmette-Guérin
• Actinomyces • Norcardia • Fungi • Candida albicans • Polyomavirus • Blastomycosis • Aspergillosis
• Viral infections • Human polyomavirus • Decoy cells • BK virus • JC virus • Electron microscopy of
polyomavirus • Polymerase chain reaction • SV40 monoclonal antibody • Immunodeficiency
• Human papillomavirus • Herpes simplex virus • Cytomegalovirus • Nonviral inclusions • Nonspecific
cytoplasmic inclusions • Melamed-Wolinska bodies • Parasites • Trematodes • Ovum of Schistosoma
haematobium • Ascaris lumbricoides • Enterobius vermicularis • Oxyuris • Trichomonas • Lithiasis •
Crystals • Leukoplakia • Effects of drugs • Intravesically administered drugs • Systemically adminis-
tered drugs • Cyclophosphamide • Busulphan • Effects of radiotherapy • Bone marrow transplant
recipients • Monitoring renal transplant • Malakoplakia • Multiple myeloma

Una serie de trastornos benignos incluyendo condiciones inflamatorias bacterianas y virales, procesos
metaplásticos, urolitiasis, medicamentos sistémicos, y otras entidades pueden tener un impacto
significativo en la citologia del tracto urinario. Los cambios celulares producidos por estas afecciones
pueden imitar u ocultar la presencia de tumores malignos. Estos trastornos se describen en este
capítulo, no necesariamente en el orden de su importancia, sino de acuerdo con su etiología.

Trastornos inflamatorios

Agentes bacterianos

Una amplia variedad de agentes bacterianos puede afectar el epitelio del tracto urinario. Las
principales agentes infecciosos son las bacterias gramnegativas, más comúnmente Escherichia
coli (E. coli, 80%), Klebsiella, Proteus y Pseudomonas aeruginosa. La infección bacteriana es
frecuente en las mujeres y puede ser aguda o crónica. El tracto urinario puede ser el portal de la entrada
de organismos gramnegativos, y en los adultos mayores puede causar septicemia. Los agentes
bacterianos rara vez causan anomalías significativas de las células en el sedimento urinario.

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 47
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9_5, © Leopold G. Koss 2012
48 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.1 (a and b) Sedimento de orina anulado en cistitis aguda. El fondo de la preparación contiene numerosos leucocitos
polimorfonucleares y la dispersión de células uroteliales benignas mal conservadas, algunas de las cuales son binucleadas
y necróticas [a, SPx40 y b, TPx40 objetivo]

Pyelonephrirtis

Las manifestaciones clínicas de los trastornos inflamatorios que afectan el riñón y el pelvis renal
generalmente son fiebre alta y dolor de flanco. El diagnóstico diferencial clínico de la pielonefritis
puede incluir algunas veces cálculo pélvico renal o tumores, y técnicas citológicas pueden utilizarse
inadvertidamente en estas circunstancias.
El sedimento urinario puede contener un gran número de leucocitos polimorfonucleares, material
necrótico y cilindros renales compuestos de leucocitos y células tubulares renales.

Cistitis
La cistitis aguda generalmente se asocia con fiebre alta y síntomas clínicos importantes que muy raramente
requieren biopsias de tejido confirmatorio o examen citológico. Puede producirse una interrupción de la capa de
moco superficial. También pueden ocurrir necrosis epiteliales y ulceraciones. En casos raros de cistitis cuando
se estudia orina espontanea, el sedimento urinario puede contener numerosas células uroteliales descamadas,
material necrótico y células inflamatorias, predominantemente leucocitos polimorfonucleares (Fig. 5.1a, b).
Debe destacarse que la necrosis marcada y las células inflamatorias también pueden ocurrir en presencia de
tumores necróticos, particularmente carcinoma escamoso, como se explica en el capítulo 6.
La cistitis crónica parece afectar a las mujeres con más frecuencia que a los hombres, por lo general como
consecuencia de un traumatismo obstétrico u hijo. En los hombres, la cistitis crónica se puede observar en la
obstrucción de la salida, como la estenosis uretral o el agrandamiento prostático.
Se pueden observar varios cambios histológicos en la cistitis crónica; la pared de la vejiga puede ser infiltrada
con linfocitos y macrófagos; el epitelio puede mostrar una hiperplasia inespecífica; se pueden observar
úlceraciones del epitelio y pueden dar lugar a atipia epitelial regenerativa (Fig. 5.2a).
El sedimento urinario en estos pacientes se caracteriza generalmente por un fondo compuesto por
células inflamantes y macrófagos. Los eritrocitos se ven comúnmente. Las células uroteliales pueden ser abun-
dantes, aunque mal conservadas, formando ocasionalmente pequeños racimos. El citoplasma puede ser
granular y puede contener vacuolas (Fig. 5.2b–d). El citoplasma de estas células degeneradas a menudo
muestra inclusiones eosinofílicas esféricas que no tienen importancia diagnóstica (ver más abajo y La Fig. 4.4).
Aunque se pueden observar algunas anomalías nucleares en forma de ligera ampliación nuclear y
Inflammatory Disorders 49

Fig. 5.2 (a) Biopsia con cistitis crónica (H&E x20); (b) Sedimento de orina anulado en cistitis crónica en un fondo de leucocitos
(TP 10); (c) Células uroteliales con citoplasma vacuolado y núcleos pequeños y oscuros con sangría en un fondo de
células linfoides y leucocitos (CS x 20); (d) En este caso de cistitis crónica grave, se ve un pequeño grupo de células
uroteliales con citoplasma vacuolado, núcleos pequeños y oscuros con membrana nuclear lisa. La atipia celular en la
inflamación rara vez puede imitar los cambios malignos (CS x40)

hipercromatía, el contorno de los núcleos suele ser regular y la textura de la cromatina suele
ser finamente granular y carece de la granularidad gruesa característica de las células cancerosas
uroteliales (ver Chap. 6). Se pueden observar hojas muy grandes de células uroteliales en la cistitis
ulcerosa.

Ulcera de Hunner (Cistitis Intersticial)

Una forma de cistitis crónica en mujeres que es de etiología desconocida, particularmente

desagradable y difícil de tratar es la cistitis intersticial, asociada con ulceración crónica, conocida
como úlcera de Hunner. Estudiamos una serie de sedimentos de orina espontanea en mujeres con
úlcera de Hunner. Los hallazgos fueron completamente inespecíficos y no arrojaron luz sobre la
etiología de esta misteriosa enfermedad.

Pseudopolyp inflamatorio

La cistitis crónica puede resultar en una protuberancia del epitelio vesical alrededor de un núcleo de
estroma inflamado, lo que resulta en la formación de un pseudopólipo inflamatorio. El sedimento
en tales casos muestra células uroteliales, que ocasionalmente pueden mostrar citoplasma
vacuolado, y células multinucleadas.
50 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.3 (a) Biopsia de vejiga que muestra hiperplasia papilar reactiva con eosinofilia marcada (H&E x20); (b) La orina
vacía de este caso muestra leucocitos polimorfonucleares eosinofílicos con los núcleos bilobatodos característicos en el
fondo de otras células inflamatorias. Los eosinófilos muestran un citoplasma más basófilo en ThinPreps (TP 60)

En células paraguas degeneradas, también pueden ocurrir. Los núcleos de las células uroteliales,
aunque algo agrandadas, muestran una membrana nuclear con cuentas y un centro transparente.
El fondo de las preparaciones muestra numerosas células inflamatorias.

Cistitis eosinofílica (Granuloma eosinofílico)

A veces se puede observar cistitis crónica con eosinófilos como células inflamatorias dominantes en
mujeres y niños con trastornos alérgicos. En los hombres, la enfermedad se ha observado después de
biopsias previas de la vejiga; o puede representar un trastorno autoinmune. Muy raramente, puede
ocurrir un granuloma eosinofílico. Esta última es una lesión que ocupa el espacio y puede involucrar
la vejiga y los uréteres adyacentes y parecerse a lesiones idénticas en lugares más habituales. En tales
casos, se pueden observar leucocitos eosinofílicos con los núcleos bilobatodos y los histiocitos
epitelioides característicos en el sedimento urinario. En ThinPrep el citoplasma aparece basófilo (Fig.
5.3a, b).

Cistitis folicular

En la cistitis folicular la lamina propria contiene folículos linfoides con centros germinales. La cistitis
folicular puede estar asociada con afecciones inflamatorias o neoplásicas de la vejiga.

Hiperplasia papilar

La hiperplasia papilar del urotelio se puede ver subyaciendo a un proceso inflamatorio. Los hallazgos
de citología de orina son inespecíficos y muestran grupos de células uroteliales alargadas o
redondeadas sin atipia citológica aparente (Fig. 5.4a, b).).
Inflammatory Disorders 51

Fig. 5.4 (a) Biopsia que muestra hiperplasia papilar inespecífica (H&E 20); (b) Orina vacía en hiperplasia papilar que
muestra un grupo de células uroteliales morfológicamente benignas alargadas. La relación N:C es baja (TP 60)

Fig. 5.5 (a) Orina espontanea en un caso de cistitis glandularis. Observe un grupo de células cuboidales a columnares
con núcleos localizados excéntricamente y citoplasma finamente vacuolado. Se ve una vacuola similar a una copa. Los
hallazgos de orina pueden ser inespecíficos (TPx60); (b) Biopsia de cistitis glandularis de tipo típico con células de
revestimiento columnar y sin células de copa (H&E x 40)

Cistitis Cystica y Cystitis Glandularis

La cistitis cistitica y glandularis, discutidas brevemente en el capítulo 3, ocurren en el 60% de las

vejigas normales no sólo en el trigón, sino que también ocurren en uréteres y pelvis renales, y la
frecuencia aumenta con la edad. La cistitis se deriva de los nidos de von Brunn con posterior
degeneración central en estas estructuras. En la cistitis glandularis, los quistes están alineados
por células glandulares secretantes de mucina y células de copa. Puede desarrollarse como
metaplasia glandular focal o difusa del epitelio urinario, ya sea dentro del urotelio superficial como
respuesta a la irritación crónica y la inflamación o en el revestimiento de los nidos de von Brunn
y la cistitis cistiática. La citología urinaria puede no mostrar ninguna característica específica.
Ocasionalmente, se pueden ver células secretoras de mucina cuboidal o columnar, con la aparición de
células en le copa de tipo intestinal (Fig. 5.5a, b). Los núcleos de estas células son regulares y
uniformes con cromatina pálida y muy raramente nucleolo, que son mucho más pequeños que en
el adenocarcinoma. Si se detecta en un espécimen de citología de orina
52 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.6 (a) Biopsia de un caso de metaplasia nefrogénica (adenoma) que muestra un patrón de crecimiento papilar y
pequeños túbulos en la lámina propria (H&E 20); (b) La citología de orina espontanea en este caso muestra una estructura
glandular de células columnares y núcleos ovalados. También se ven agregados sueltos de células columnares a redondas (TP
40); (c) Otro grupo de células columnares que forman una estructura glandular y que muestran núcleos ovalados uniformes con
cromatina fina y núcleos pequeños (TP x60). Estos hallazgos son inespecíficos

se debe notificar la cistitis glandularis. Aunque son benignos, los pacientes con metaplasia
intestinal extensa que afecta al tracto urinario corren el riesgo de desarrollar adenocarcinoma vesical
posterior.

Metaplasia nefrogénica (Adenoma)

El adenoma nefrogénico se considera un proceso metaplástico en respuesta a irritación crónica de la

mucosa como inflamación crónica, instrumentación previa, calculos, terapia intravesical Bacille
Calmette-Guérin (BCG) o traumatismo. Por lo general, involucra la vejiga en hombres adultos.
Se está notificando cada vez más en pacientes con un estado inmune alterado, como pacientes con
trasplante renal.
Citoscopicamente, aparece como un pequeño crecimiento papilar o polipoide en una vejiga
inflamada. Histológicamente, la metaplasia nefrogénica consiste en estructuras papilares o polipoides
forradas por una sola capa de células cuboidales. La propria de lamina muestra túbulos forrados
por células de uñas de vitrocerámica cuboidales a bajas con citoplasma transparente o con
morfología celular de anillo de señalización (Fig. 5.6a). Citológicamente, los racimos de células
columnares con núcleos ovalados forman estructuras glandulares. También se pueden ver grupos
sueltos de células cuboidales a redondas. Los núcleos son uniformes con un patrón de cromatina
fina y pequeños núcleos. Estas células generalmente se interpretan como atípicas (Fig. 5.6b, c).
Inflammatory Disorders 53

Fig. 5.7 (a) Los organismos de Actinomyces se ven formar bolas estrechamente unidas de filamentos delgados con golpes
periféricos (TP 60); (b) Un agregado linfohisticítico que representa un granuloma en un paciente S/P tratado con Bacille
Calmette- Guérin (BCG) (TP 60); (c) Biopsia que muestra cistitis granulomatosa (H&E n.o 40)

Actinomyces and Norcardia

Aunque no hemos observado ninguno de estos organismos en la citología de orina, se puede

considerar la presencia de actinomyces en mujeres que usan dispositivos anticonceptivos
intrauterinos (DIU). En el material cervicovaginal, los organismos actinomyces forman bolas
estrechamente unidas de filamentos delgados con hinchazón terminal bul- bous o golpes periféricos
(Fig. 5.7a). Norcardia puede parecerse a actinomyces. Sin embargo, la norcardia es generalmente
positiva ácida-rápida.

Tuberculosis

Hasta hace poco, la inflamación granulomatosa del tracto urinario inferior secundaria a la infección
por Mycobacterium tuberculosis era extremadamente rara en los países industrializados. Dos
acontecimientos recientes han cambiado esta situación. La propagación del síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) ha contribuido significativamente a la reactivación de la
tuberculosis como un problema de salud pública. Los pacientes con SIDA, con su baja resistencia a
la infección, pueden albergar no sólo la variante humana de los organismos, sino también otras
variantes hasta ahora excepcionales como Mycobacterium avium intracellulare. La segunda razón
54 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

para el aumento de la cistitis tuberculosa es el uso de la micobacterium bovina atenuada conocida

como BCG en el tratamiento del carcinoma in situ y lesiones relacionadas. En pacientes con cistitis
tuberculosa, el sedimento urinario puede mostrar fragmentos de tubérculos en forma de grupos de
histiocitos epitelioides alargados en forma de zanahoria, a veces acompañados de células gigantes
multinucleadas del tipo Langhans, células uroteliales marcadamente reactivas e inflamación (Fig.
5.7b, c). El diagnóstico puede ser confirmado por una mancha especial para bacilos ácido-rápidos
(mancha AFB), cultivo de orina o cistoscopia y biopsia. La positividad AFB por la mancha de Ziehl-
Neelsen en la orina es variable y oscila entre el 25 al 42%. El diagnostico diferencial de cistitis
granulomatosa incluye terapia BCG, infecciones fúngicas y protosoarios, y reacciones corporales
extrañas vistas después de la instrumentación o biopsia. Una diferencia importante entre la
tuberculosis espontánea y el efecto del tratamiento con BCG es que en la tuberculosis espontánea el
fondo del sedimento muestra un exudado inflamatorio extenso y, muy a menudo, material necrótico.
En los pacientes tratados con BCG, el fondo de los frotis suele estar limpio. La cistitis granulomatosa
con cambios celulares reactivos marcados no debe interpretarse erróneamente como carcinoma
urotelial de alto grado. Además, las células gigantes multinucleadas deben diferenciarse de las
células paraguas multinucleadas.

Fungal Agents

Algunos organismos fúngicos pueden afectar el tracto urinario inferior, principalmente la vejiga
urinaria, principal entre ellos Candida albicans. Aunque la candidiasis del tracto urinario
inferior puede observarse ocasionalmente en ausencia de cualquier estado de enfermedad
conocido, se observa más comúnmente en mujeres embarazadas, diabetics, y en pacientes con
inmunidad deteriorada. Este último grupo incluye pacientes sometidos a quimioterapia para el cáncer,
receptores de trasplante de médula ósea y, tal vez lo más importante, pacientes con SIDA. La
candidiasis puede ser la primera manifestación de infección con el virus de la inmunodeficiencia
humana. Las complicaciones inusuales de la candidiasis incluyen la obstrucción de los uréteres y la
septicemia.
El hongo se reconoce generalmente en dos formas: la forma de levadura, compuesta de
pequeños cuerpos ovalados, y la forma de pseudohifa, caracterizada por filamentos oblongos, a
menudo ramificados y no encapsulados con extremos en ciernes. Las células uroteliales pueden
mostrar una marcada atipia inflamatoria (Fig. 5.8a, b). Las biopsias muestran inflamación de la
lámina propria y estroma circundante. Los elementos fúngicos pueden verse en la mancha de
hematoxilina y eosina y si los organismos no son evidentes, una mancha de plata de Gomori (GMS)
puede ser útil (Fig. 5.8c, d). El diagnóstico de candidiasis requiere una rápida evaluación
clínica del paciente. En las mujeres puede representar contaminación vaginal.
Otros hongos son poco frecuentes. Se ha observado blastomicosis norteamericana del tracto
genitourinario y el organismo, Blastomyces dermatitidis, se ha identificado en el sedimento urinario
de los pacientes infectados. La forma de levadura del hongo aparece como estructura esférica, de 8-
15 µm de diametro, provista de una pared gruesa refractada. Un solo cogollo esférico, unido
al organismo madre por una superficie plana, es característico del hongo. Aunque los organismos
pueden ser reconocidos en cualquier mancha de laboratorio ordinario, la mancha especial, como el
GMS que mancha la cápsula del hongo jet black, a veces es útil en la identificación.
La aspergilosis, una infección oportunista común en pacientes debilitados o inmunosuprimidos,
rara vez se ha observado en sedimentos urinarios. El organismo es generalmente reconocido por sus
hifas, que son filamentos largos y encapsulados, que se ramifican en un ángulo de 45°. A veces
se puede observar la cabeza fructífera del organismo. El diagnóstico de Aspergillus necesita
confirmación de cultivo para distinguirlo de otras hifas fúngicas. Un organismo relacionado,
Mucormycosis, nunca ha sido reconocido en el sedimento urinario hasta ahora.
Viral Infections 55

Fig. 5.8 Candida albicans en sedimentos de orina anulados. ( a) Forma de levadura del hongo (conidia); (b) Forma
filamentosa y ramificada a del hongo (pseudohifa) ( a y b, TP x 60 y 40); (c) Biopsia de la vejiga en el caso de
Candida albicans mostrando ulceración mucosa e infiltrado inflamatorio en lamina propria y folículos linfoides en el estroma.
No se pueden ver organismos fúngicos (H&E 10); (d) la mancha de LA GMS muestra hifas fúngicas (x10)

Infecciones Virales (Table 5.1)

Hay varios organismos virales importantes que causan anomalías morfológicas significativas en las
células uroteliales, algunos de los cuales pueden confundirse con un tumor maligno. La característica
dominante de las infecciones virales es la formación de inclusiones nucleares y citoplasmáticas.
Sin embargo, no todas las inclusiones citoplasmáticas son de origen viral.

Polyomavirus Humano (Decoy Cells)

La infección por este virus es generalizada y los estudios serológicos han documentado que casi todos
los adultos muestran evidencia de una infección pasada. Hay dos formas del virus, ambas nombradas
en honor a los pacientes de los que fueron aislados. El virus JC ha sido aislado de un paciente
con leucoencefalia multifocal. opathy. El virus BK se aisló del tracto urinario de un paciente con
trasplante renal. Aunque
56 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Table 5.1 Trastornos virales que afectan al urotelio

Viral Cambios/Nucleares Cambios/citoplasma
Herpes simplex Primer estado: “ground-glass” appearance of nuclei. Celulas gigantes
Multinucleation and “molding” are common. (multinucleadas)
Final: inclusiones nucleares centrales eosinofílicas.
Cytomegalovirus: Largas inclusiones, generalmente basófilas, rodeadas por una Ampliacion celular;
gran zona clara (halo) y condensación periférica de inclusiones satelite
cromatina. Pequeñas inclusiones de satélites.
Polyomavirus (BK type) Primer estado: Grandes inclusiones nucleares basófilas Ampliación celular
llenando el núcleo.
Segundo estado: inclusiones pálidas
Final estado: trabeculación gruesa de la cromatina.
Human Papillomavirus Ampliación nuclear y homogénea
Zonas citoplasmáticas claras
hipercromasia
perinucleares (koilocitis)

durante muchos años se pensó que el virus JC se limitó al sistema nervioso central y el virus BK sólo
se vio en el tracto urinario, ahora se sabe que ambos tipos virales pueden ocurrir en varios
lugares anatómicos. En los receptores trasplantados renales, el virus BK puede causar una nefropatía
por poliomavirus y, a veces, incluso pérdida de injerto.
El virus BK desempeña un papel importante en la citología del tracto urinario porque produce
anormalidades celulares que pueden confundirse fácilmente con carcinoma urotelial de alto grado.
Las anomalías fueron reconocidas por primera vez en la década de 1950 por el Sr. Andrew Ricci, un
citotecnólogo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, quien nombró a estas células "células de
señuelo". cells.” Posteriormente, los cambios se han descrito con considerable detalle.
Las células infectadas con virus BK o JC se caracterizan principalmente por grandes inclusiones
intranucleares basofilas homogéneas que ocupan todo el volumen del núcleo agrandado dejando sólo
un borde estrecho de nucleo-plasma (Fig. 5.9a–e). Las células infectadas a menudo se agrandan y por
lo general contienen sólo un núcleo único, esférico, regular e hipercromático, pero se pueden ver
células paraguas binucleadas y a veces grandes multinucleadas que contienen inclusiones en cada
uno de los núcleos (Fig. 5.9b).). Con el paso del tiempo las inclusiones se vuelven pálidas y
menos basófilas y adquieren una apariencia pálida, homogenea (Fig. 5.9f–j). Las inclusiones también
pueden disolverse, presumiblemente porque los particulas virales se filtran, dejando atrás una
peculiar red de cromatina nuclear gruesa que es tan diagnóstica de la infección como las
inclusiones clásicas (Fig. 5.9g–l). Algunas células uroteliales alargadas infectadas con el virus BK
también se conocen como células cometas (Fig. 5.9c, d, k). En muchas células infectadas,
simultáneamente se pueden observar las inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas inespecíficos (Fig.
5.9l). En la mayoría de los casos de infección masiva, el fondo de la preparación citológica contiene
desechos celulares y células necróticas e inflamatorias (Fig. 5.9d). Esto podría suponer un escollo.
Los estudios microscópicos electrónicos de las células infectadas revelan una red cristalina de
partículas virales, midiendo cada una de unos 35 nm de diámetro. Por lo tanto, la apariencia
ultraestructural del poliomavirus es muy similar a la del virus del papiloma humano (VPH), ambos
son virus del ADN y pertenecen a la familia de los papiovaviridae. Sin embargo, existe una diferencia
fundamental entre estas dos familias de virus: actualmente se cree que los VPH de los tipos de alto
riesgo (16, 18, 33, 35, etc.) son cancerígenos en el cuello uterino humano, el ano y los órganos de la
cabeza y el cuello. Hasta ahora, no hay evidencia de que el poliomavirus humano sea oncogénico en
humanos. Los efectos citopopáticos de los dos virus también son bastante diferentes, en la medida en
que el VPH no produce inclusiones nucleares visibles, sino que produce alteraciones nucleares y
citoplasmáticas koilocytosis como lo describen Koss y Durfee en 1956.
Los poliomavirus BK y JC a menudo permanecen latentes dentro de las vías urinarias. Aunque
el poliomavirus ocurre en el sedimento urinario principalmente en pacientes inmunodeficientes,
en muchos casos no hay
Viral Infections 57

Fig. 5.9 (a) Varios tipos de infección por el poliomavirus (células de señuelo) en los sedimentos urinarios (TP 40); (b)
Una enorme célula binucleada, presumiblemente una célula paraguas con inclusión basofítica grande, homogénea,
intranuclear y opaca. Las células multinucleadas binucleadas y a veces grandes no son infrecuentes y a veces se observan en
el post-tratamiento del paciente para el cáncer (CSx60); (c, d) Las células infectadas por el poliomavirus contienen
característicamente una única inclusión intranuclear opaca, redonda y regular, que puede ocupar todo el volumen del núcleo
agrandado. El fondo de la preparación contiene desechos celulares y células necróticas. Ambas celdas muestran la inclusión
opaca clásica (c y d, TPx60); (e) Célula infectada por el poliomavirus clásico (SP 60); (f)Las células infectadas con el virus
BK también se conocen como células cometas debido a un borde delgado y excéntrico de citoplasma azul a verde (SP 40); (g
y h) Células infectadas por el poliomavirus con una peculiar red de cromatina gruesa indicaron que el virus se retiraba del
virus. También tenga en cuenta las células en forma de cometa en (h) (TP y SP 60); (i, j)Células infectadas por el poliomavirus
que muestran una inclusión pálida probablemente una etapa intermedia entre la inclusión basófila y la red de cromatina
(TP y MF 60 y 40); (k) Espécimen de orina espontanea con infección masiva por el poliomavirus, que representa todas
las etapas de la infección. El fondo contiene algunas células necróticas (TP 40); (l)Pueden observarse simultáneamente
inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas no específicas en algunas infecciones por el poliomavirus (TP 60); (m) Sección
histológica del uréter que muestra la inclusión del poliomarvirus en células superficiales (H&E n.o 20); (n) La inmunostaína
para el poliomavirus marca las células infectadas (x40)
58 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.9 (continued)

Viral Infections 59

Fig. 5.10 Infección por herpesvirus en sedimentos de orina. (a ) Apariciones de vidrio molido de los núcleos en la etapa
temprana de la infección (TPx 60); (b) Multinucleación y moldeo de núcleos de vidrio molido en otra infección
herpética (TPx 40)

evidencia de inmunodeficiencia. El cuadro citológico en estos casos puede ser bastante dramático y a
menudo ha llevado al diagnóstico erróneo de carcinoma.
Si es necesario, la confirmación del diagnóstico se puede realizar mediante análisis de reacción en
cadena de la polimerasa de orina (PCR) y una reacción inmunitaria positiva con un anticuerpo
monoclonal anti-SV40, preparado por la Dra. Kertie Shah de la Escuela de Salud Pública Johns
Hopkins, Baltimore, MD (Fig. 5.9m, n). Sin embargo, las manifestaciones morfológicas de esta
infección viral son tan características que muy rara vez es necesario recurrir a la inmunoquímica para
el diagnóstico.

Herpes Simplex Virus

La infección herpeticánica puede ocurrir en pacientes inmunodeprimidos, como receptores de

trasplante renal, en pacientes con tumores de la vejiga urinaria, en SIDA y, ocasionalmente, en
ausencia de cualquier trastorno evidente. El herpesvirus es un parásito celular obligatorio, y las
infecciones floridas con replicación permisiva del virus causan anomalías en las células uroteliales
que se reconocen fácilmente. Las células infectadas pueden ser mononucleadas o multinucleadas.
En las primeras etapas de la replicación viral, los núcleos de las células infectadas se vuelven
brumosos, con una apariencia de vidrio molido (Fig. 5.10a, b). La multinucleación se observa
comúnmente en estas células, presumiblemente el resultado de la fusión celular en presencia del virus.
Los núcleos múltiples son a menudo densamente embalados, con el consiguiente "moldeo" nuclear,
reconocido por el ajuste hermético de los núcleos adyacentes. En la segunda etapa de la infección las
partículas virales se concentran en el centro del núcleo, formando una gran inclusión eosinofílica de
manchas brillantes con una zona clara estrecha o halo. La inflamación aguda grave puede estar
presente; por lo tanto, las células infectadas en los sedimentos urinarios a menudo se conservan mal
y los detalles de su estructura nuclear no se pueden observar con precisión. En tales casos, se
puede utilizar un anticuerpo monoclonal específico para documentar la presencia del virus por
inmunocitoquímica. cytochemistry. Actualmente se están desarrollando técnicas biológicas
moleculares que permitirán el reconocimiento del virus por análisis de manchas sureñas o por
PCR.
También se pueden observar células con características nucleares similares en el sedimento
urinario en la infección por el virus del herpes 2 del tracto genital femenino. Esta posibilidad siempre
debe descartarse antes de considerar la infección como principalmente involucrando el tracto urinario
en las mujeres.
60 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.11 (a–c) Infección por el virus del papiloma humano en sedimentos urinarios. Tenga en cuenta las células uroteliales
con cambio koilocytotico y binucleación (aa, b, TP 60); (c) Otro caso de infección por el virus del papiloma humano
en sedimentos urinarios (CS 40); (d) Sección histológica del condiloma de la vejiga (H&E n.o 20)

Human Papillomavirus

El enorme interés científico y clínico actual en este grupo de virus se debe a su relación con
el cáncer de cuello uterino, el ano y la cavidad oral. Más de 100 tipos de este virus han sido
reconociendo. La mayoría de los tipos están asociados con trastornos de la piel y algunos (tipos 6 y
11) con verrugas venéreas (condylomata acuminata). Condylomata acuminata también puede ocurrir
dentro del tracto urinario inferior, principalmente la uretra y la vejiga urinaria, y puede causar
anomalías citológicas significativas (Fig. 5.11a–d). Para más información sobre el VPH, véase la
sección anterior sobre el virus BK y también véase la Fig. 1.3 en la sección 1.

Cytomegalovirus

En años pasados, la infección por citomegalovirus (CMV) se había observado generalmente en

recién nacidos, generalmente con consecuencias fatales. La búsqueda lenta y tediosa del
sedimento urinario para las maltas abnor- reveladoras fue el procedimiento estándar hasta la
década de 1970, cuando se hizo posible un diagnóstico virológico rápido. Con la propagación del
SIDA, la infección se ha vuelto bastante común en los adultos. El virus causa cambios celulares muy
característicos que pueden ser fácilmente reconocidos en el sedimento urinario. La principal
Viral Infections
Cellular Inclusions Not Due to Viral Agents 61

Fig. 5.12 Sedimento urinario

infectado por el
citomegalovirus. La célula
infectada muestra una gran
inclusión intranuclear,
rodeada por una zona clara o
halo. La cromatina nuclear se
condensa en la periferia del
núcleo. Una inclusión por
satélite está presente en el
citoplasma (CS x 60)

la anormalidad es una inclusión nuclear grande, generalmente basófila pero a veces eosinofílica,
rodeada por una gran zona clara. Hay un cinturón exterior distinto de cromatina nuclear condensada
(Fig. 5.12). Se pueden observar una o más inclusiones de satélites pequeños en el núcleo y en
el citoplasma. La infección por citomegalovirus en el sedimento urinario puede ser la primera
evidencia del SIDA; el reconocimiento de los cambios inducidos por el virus, por lo tanto, puede ser
de gran consecuencia clínica. Al igual que en el herpesvirus, una serie de técnicas biológicas
virológicas y moleculares que se han introducido recientemente son muy específicas para el
reconocimiento de esta infección.

Inclusiones celulares no debidas a agentes virales

Inclusiones Eosinofílicas Citoplasmáticas Inespecíficos (Melamed-Wolinska Bodies)

Las inclusiones eosinofílicas citoplasmáticas no específicas conocidas como cuerpos Melamed-

Wolinska son inclusiones únicas o múltiples, esféricas y opacas de varios tamaños que se observan
con frecuencia en la degeneración de células uroteliales benignas o malignas. Con frecuencia se
observan inclusiones similares en las células intestinales degenerativas derramadas de la vejiga ileal
(ver Fig. 4.8). Las inclusiones eosinofílicas contrastan bruscamente con el citoplasma gris pálido
de las células uroteliales y miden alrededor de 12-15 um de diámetro. Los núcleos de estas células
degenerativas aparecen en su mayoría gravemente dañados, pignómicos o káretricos. Sin embargo, en
algunos casos, el núcleo todavía puede estar bien conservado (Fig. 5.13). Aunque Bolande propuso
en 1959 que las inclusiones en la infancia se deban a una infección viral, los estudios posteriores no
confirmaron la presencia de un virus. En 1961 Melamed y Wolinska describieron estas células
portadoras de inclusión en el 43% de los sedimentos urinarios examinados. Ellos llegaron a la
conclusión de que la importancia diagnóstica de las inclusiones es limitada y muy probablemente
representan productos de degeneración celular. En su estudio, las inclusiones fueron más comunes en
especímenes de orina anulada de hombres mayores, sin evidencia de una asociación específica con
cualquier estado de enfermedad conocido. Se pueden observar inclusiones similares en células
degenerativas del tracto respiratorio en la ciliocittophthoria y ocasionalmente en células de otros
órganos. La mayoría de los pacientes con inclusiones intracitoplasmáticas tienen algún tipo de
enfermedad o lesión del tracto urinario.
Las inclusiones debidas a la intoxicación por plomo son inclusiones nucleares ácidas-rápidas
notificadas en sedimentos urinarios de niños con intoxicación por plomo y en trabajadores industriales
expuestos al plomo (véase Koss LG, Melamed MR. Diagnostic Cytoology and Its Histopatologic
Base. 5th ed., 2006).
62 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.13 Múltiples

inclusiones eosinofílicas
citoplasmáticas en células
uroteliales en una muestra de
orina vacía. Los núcleos
pignudos están en la periferia
de las células. Las inclusiones
no tienen ninguna
importancia diagnóstica (TP
40)

Parasites

Trematodes: Schistosoma haematobium

Los trematodos o flukes son parásitos comúnmente observados en países tropicales con una distri-
bución mundial. La mayoría de las especies requieren un huésped intermedio, generalmente un
caracol, para reproducir e infectar a los seres humanos. De especial interés en la patología de la
vejiga urinaria es S. hematobio (Bilharzia), un sitio comúnmente observado es en Egipto, pero
también visto en otros países africanos, incluyendo el sur de Africa. La infección se adquiere
nadando en aguas poco profundas donde los caracoles residen y liberan la forma móvil del
parásito, la cercaria, que penetran en la piel humana expuesta. Comúnmente se observa una
reacción a la infección, conocida como picazón del nadador. Las cercanías penetran los linfáticos y
los venulas y migran a las venas de su predilección, principalmente las venas del plexo
pélvico. Los sitios donde maduran es el plexo venoso y depositan óvulos que se observan
comúnmente en la vejiga y los órganos adyacentes. Los óvulos se excretan en la orina y liberan
una forma móvil del parásito conocido como el miracidium que penetra en el huésped del caracol,
continuando así el ciclo. Existe una asociación conocida de cáncer de vejiga con una infestación
pesada con S. hematobio,, aunque los mecanismos de esta relación siguen siendo completamente
desconocidos.
Hay dos manifestaciones citológicas importantes de la infección con S. hematobio: el
reconocimiento de los óvulos y de los tumores malignos que pueden estar asociados con él. Los óvulos
son estructuralmente ovalados, con una gruesa cápsula transparente, caracterizada por la presencia de
una protuberancia en forma de espada situada en el extremo estrecho del óvulo, conocida como
la columna vertebral terminal. Ya sean frescos o calcificados (como a menudo lo son) los óvulos
son fácilmente reconocidos en el sedimento urinario (Fig. 5.14a). La forma no encapsulada del
parásito, conocida como miracidium, también conserva la forma del óvulo y su columna vertebral
terminal. Debido al movimiento de personas a través de continentes, asociado con los viajes
aéreos, informes esporádicos de
S. haematobium se han reportado en todo el mundo. La forma más común de cáncer de vejiga
asociada con S. el hematobio es el carcinoma de células escamosas, que se discutirá con otros
tumores blad- der en el capítulo 6.
Other Parasites

Los óvulos de otros parásitos pueden ser ocasionalmente reconocidos en el sedimento urinario
incluyendo óvulos de parásitos intestinales como como Ascaris lumbricoides y Enterobius
vermicularis (Oxyuris). Las trichomonas rara vez involucran la vejiga. En las mujeres suele ser un
contaminante vaginal y en los hombres ,
Leukoplakia 63

Fig. 5.14 (a) La orina vacía de un visitante de Egipto muestra un óvulo de haematobium de Schistosoma. El óvulo es ovalado
con una gruesa cápsula transparente y muestra una columna vertebral terminal (flecha). Las células gigantes multinucleadas
rodean el óvulo (TP 60); (b) Dos trichomonas en un espécimen de orina espontanea en una mujer que representa
contaminación vaginal (TP 60)

se puede ver en la uretra donde causa uretritis no gonocócica. Citológicamente, los organismos
parecen similares a los observados en los frotis cervicovaginals (Fig. 5.14b).).

Litiasis

El dolor y la hematuria grave son los síntomas clínicos habituales asociados con la litiasis. La
urolitiasis es una causa común de los cúmulos celulares que conducen a errores de diagnóstico. Las
piedras, ubicadas en cualquier parte del tracto urinario inferior, pueden actuar como instrumentos
abrasivos y desalojar fragmentos epiteliales que a veces pueden ser bastante grandes y tener la
apariencia morfológica "papilar" que puede imitar fragmentos de tumores papilares.
Citológicamente, el fondo de la preparación puede mostrar inflamación y sangre, cristales ocasionales
o calcificaciones con grupos pseudopapilares dispersos de células uroteliales. Estos cúmulos están
compuestos de células uroteliales de tamaño moderado y no tienen núcleo de tejido conectivo
y allí- antes debe considerarse pseudopapilar. Los racimos son esféricos, tridimensionales con un
contorno liso y un borde o collar citoplasma periférico. Ocasionalmente se pueden ver cristales
incrustados dentro de los racimos. Los núcleos pueden ser agrandados, lisos y redondos con nucleolos
prominentes prominentes. Pueden producirse cambios nucleares degenerativos, en forma de
granularidad de cromatina (Fig. 5.15a–j). Los pacientes con calculos también pueden tener carcinoma
urotelial simultáneo y se debe seguir investigando después de la eliminación del cálculo si la citología
es preocupante.

Leucoplasia

La leucoplasia de la vejiga es una condición de queratinización parcial o completa del epitelio de la

vejiga, con la aparición blanca resultante en la inspección cistoscópica. La leucoplasia puede estar
asociada con la litiasis, pero con frecuencia no se puede identificar ninguna causa conocida de este
trastorno. En la examinación microscópica, el urotelio en leucoplasia se proporciona con una gruesa
capa de queratina superficial. En el sedimento urinario, las células queratinizadas anucleadas (células
fantasma) pueden ser evidentes (Fig. 5.16). La leucoplasia per se es
64 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.15 La litiasis en la vejiga. (a) Grupo tridimensional o "papilar"" de células uroteliales alargadas en sedimentos de orina
vacíos en caso de litiasis. Los cristales claros vagos son visibles; (b) Los cristales son más evidentes en la polarización (a y
b,TP 60); (c, d) Grupospapilares esféricos de células uroteliales con atipia reactiva en dos casos de urolitiasis. Los cristales
son evidentes enla microscopía convencional en (c) (c y d,TP 60); (e, f):Litiasis en la vejiga. Tenga en cuenta las características
de los racimos celulares benignos, los cambios reactivos con nucleoli prominentes y un collar citoplasmático (e, TPy f,CS 60);
(g) Se ve una gran lámina plana de urtetelio reparativo. Tenga en cuenta la inflamación incorporada (TP 40); (h) La
sección histológica en este caso mostró necrosis y numerosos cristales (H&E 40); (i) Litiasis de la pelvis renal vista
en orina vacía después del cepillado retrógrado. La vista de baja potencia muestra numerosos racimos grandes y células
uroteliales benignas desprendidos en el fondo de escombros granulares e inflamación. La presentación general es típica
de una piedra o instrumentación (CS n.o 20); (j) Biopsia del mismocaso (H&E n.o 10)
Leukoplakia 65

Fig. 5.15 (continued)

Fig. 5.16 Células escamosas anucleadas totalmente queratinizadas ("células fantasma") en sedimentos de orina vacíos
en un caso de leucoplasia de la vejiga. Estas células también pueden ocurrir en el carcinoma escamoso queratinizante. Una
búsqueda exhaustiva de las células con núcleos de malva- nant puede ser prudente (TP -60)

benigna, pero puede dar lugar a carcinoma escamoso. La presencia de células escamosas anucleadas
en un paciente masculino requiere una investigación adicional de la vejiga. En las mujeres, estas
células pueden derivarse del tracto genital y primero debe investigarse esta fuente de origen.
66 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.17 Sedimento urinario

anulado en un paciente tratado
con BCG para un carcinoma
in situ de la vejiga. Tenga en
cuenta las células uroteliales
degeneradas y los desechos
celulares. Las células
malignas no son evidentes (TP
40). Véase también la Fig.
5.7a, b

Effect of Drugs

Un número de medicamentos administrados localmente (intravesical) o sistémicamente puede

tener un impacto importante en la composición del urotelio y las células derivadas de los mismos. Es
de interés que, en general, los medicamentos administrados localmente, para el tratamiento de un
trastorno de la vejiga, pueden tener un efecto menor en el urotelio, que ciertos agentes
alquiladores administrados sistémicamente.

Drogas administradas intravesicalmente

La mitomicina y la tiotepa, son los dos fármacos comúnmente utilizados intravesicalmente para
la prevención de la recurrencia o para el tratamiento directo de tumores superficiales de la vejiga,
particularmente, carcinoma in situ. Inicialmente producen desprendimiento y degeneración de
epitelio benigno y neoplásico. Si se controla el crecimiento del tumor, los efectos posteriores de estos
fármacos en el urotelio normal son relativamente triviales.
BCG se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento de cánceres superficiales de vejiga,
particularmente, carcinoma in situ. BCG es una vacuna derivada de Mycobacterium bovis e
inicialmente induce una importante respuesta granulomatosa inflamatoria, desprendimiento y
degeneración de urotelio. El sedimento urinario puede contener un gran número de leucocitos y
macrófagos. Ocasionalmente, el sedimento contiene granulomas bien formados con histiocitos
epitelioides y células gigantes de Langhans o células linfoides dispersas y macrófagos (Figs. 5.7b y
5.17). Una vez más, el uso de este medicamento no causa ningún cambio celular que puede
confundirse con el cáncer. Independientemente del tipo de fármaco intravesical utilizado, la presencia
de células cancerosas identifiables sugieren fuertemente que el tumor no ha respondido a la
droga.

Drogas Administradas Sistemicamente

Los agentes alquilantes, en particular la ciclofosfamida y el busulfano, pueden tener un efecto

marcado en el urotelio con anomalías celulares significativas resultantes.

Cyclophosphamide (Cytoxan, Endoxan)

En los seres humanos el medicamento administrado en grandes dosis causa cistitis hemorrágica que
puede conducir a la muerte por exsanguinación. Durante los eventos regenerativos pueden aparecer
células epiteliales extrañas en la orina. Es probable que un mecanismo similar de necrosis epitelial
seguido una regeneración, son
Effect of Drugs 67

Fig. 5.18 (a) La biopsia de vejiga de un paciente tratado con grandes dosis de ciclofosfamida para linfoma desarrolló cistitis
hemorrágica. La biopsia muestra la mucosa desnuda, la necrosis epitelial, la inflamación y la calcificación, una característica
del efecto asociado a la ciclofosmaida en la vejiga (H&E x 10); (b–d) Imágenes de sedimentos de orina espontanea en este
paciente. Tenga en cuenta los núcleos hipercromáticos notablemente agrandados y la cromatina nuclear gruesa, imitando las
células del carcinoma urotelial in situ, pero no hubo evidencia de enfermedad vesical después de que la reacción aguda
disminuyó (TP 60); (e) Células uroteliales dispersas por vía sácida observadas en un paciente tratado con ciclofosfamida. Tenga
en cuenta las células aisladas con ampliación nuclear, hipercroromasia y alta relación N:C (TP 60); (f) La biopsia de este caso
muestrala atipia reactiva (H&E 20)

las principales anomalías citológicas en humanos (Fig. 5.18a). En algunos casos, los cambios
inducidos por fármacos dan in lugar a células uroteliales extrañamente formadas, extrañas y
anormales con un marcado aumento nuclear y nucleolar que imitan las células cancerosas mal
diferenciadas (Fig. 5.18b–e). Cambios similares también son evidentes histologicamente como se ve
en Fig. 5.18a, f.
68 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Busulfan (Myleran)

Este agente alquilante se utiliza en pacientes con trasplante de médula ósea. Cuando se administra en
grandes dosis durante un largo período de tiempo ese medicamento tiene un marcado efecto en el
tracto respiratorio en el que causa "pulmón de busulfano". La enfermedad consiste en fibrosis
pulmonar extensa y formación de células gigantes extrañas en el epitelio bronquial y bronquiolar.
El efecto no se limita a los pulmones y las células extrañas con núcleos hipercromáticos grandes
pueden ocurrir en la epitelia de todos los demás órganos, incluyendo el urotelio. En los sedimentos
urinarios, pueden aparecer células de forma extraña con agrandamiento nuclear e hipercromia,
imitando las células cancerosas. En ausencia de historia clínica puede ser extremadamente difícil
identificar estas células correctamente.

Efectos de radioterapia

La radioterapia, independientemente del órgano diana, tiene efectos similares en las células
epiteliales. El agrandamiento celular marcado, con un agrandamiento proporcional del núcleo, es el
punto de referencia del efecto de la irradiación. Formas celulares extrañas y la vacuolización del
núcleo y el citoplasma son otros estigmas de la radioterapia (Fig. 5.19a–e). Las células con estas
características son generalmente bastante fáciles de reconocer en el sedimento urinario. El efecto
puede observarse no sólo en casos de irradiación directa del órgano objetivo, sino también cuando
el haz de radiación principal se dirige a un órgano adyacente, y a veces incluso cuando el
objetivo está anatómicamente distante. Los hallazgos citológicos pueden estar correlacionados con la
histología (Fig. 5.19f). El término "efecto radiación abscópica" se ha aplicado a tales eventos. Es de
notar que la radioterapia puede ser muy eficaz en la erradicación de tumores invasivos de la vejiga,
pero que el carcinoma in situ y las lesiones relacionadas pueden no verse afectados. Por lo tanto, el
hallazgo de células cancerosas en el sedimento urinario de pacientes con cáncer de vejiga puede
indicar persistencia del carcinoma in situ. Para más información sobre estos eventos, véase Cap. 6.

Citología urinaria en receptores de trasplante de médula ósea

La irradiación corporal total y una batería de medicamentos, incluyendo ciclofosfamida y busulfano,

se utilizan extensivamente antes del trasplante de médula ósea. Se pueden observar anomalías
significativas de las células uroteliales, con características combinadas de respuesta a la radiación y
efectos de ciclofosfamida y busalfan, en el sedimento urinario de estos pacientes. Las biopsias de la
vejiga pueden revelar lesiones similares a un carcinoma que ocurre espontáneamente in situ. Debido
a la supervivencia limitada de muchos de estos pacientes se desconoce la importancia clínica de tales
anomalías.

Monitoreo de pacientes con trasplante renal

El sedimento urinario se ha utilizado durante mucho tiempo para monitorear a los pacientes
trasplantados renales en busca de evidencia de rechazo del aloinjerto trasplantado. La presencia
de linfocitos, células tubulares renales, fragmentos de túbulos, cilindros tubulares y necrosis
celular se correlacionan bastante bien con el rechazo inminente. El poliomavirus humano, tipo
BK, se identificó por primera vez en el sedimento urinario de un receptor de trasplante renal. La
activación de este virus es un evento muy común en todos los pacientes trasplantados de órganos.
En los últimos años se han desmontado otras técnicas para controlar a los receptores de trasplante
renal. La citometría de flujo de las muestras directamente aspiradas desde el riñón trasplantado puede
revelar un dominio de los linfocitos T que se acumulan durante el proceso de rechazo. Para ello
también se utilizan biopsias directas del riñón trasplantado.
Rare Benign Conditions 69

Fig. 5.19 (a–e) Orina espontanea de diferentes casos. Los cambios asociados a la radiación muestran células uroteliales
marcadamente conservadas (citomegalia) con agrandamiento celular, multinucleación, hipercromia nuclear y vacuolación cito-
plasmática (TP 60); (f) Biopsia del caso que se muestra en (e) que muestra los cambios asociados a la radiación (H&E
n.o 40)

Condiciones benignas raras

Malakoplakia

Malakoplakia se identificó por primera vez en la vejiga urinaria en forma de placas blandas y
amarillas, de ahí el nombre del trastorno (del griego, malakos- suave). Ahora se sabe que este
trastorno es una enfermedad granulomatosa crónica causada por un defecto enzimático de los
macrófagos que conduce al procesamiento de bacterias de la pitágoras y sososómica defectuosa. La
enfermedad generalmente ocurre en mujeres de mediana edad o mayores y puede involucrar
prácticamente cualquier órgano del cuerpo, incluyendo todo el sistema genitourinario, los
pulmones o el cerebro. Como
70 5 Cytologic Manifestations of Benign Disorders Affecting Cells of the Lower Urinary Tract

Fig. 5.20 (a) Sedimento urinario en caso de malakoplakia de la vejiga. Los cuerpos de Michaelis-Guttmann son resumidos
como estructuras esféricas y eosinofílicas en macrófagos (CSx60). (b) La microscopía electrónica de malakoplakia muestra
vesículas endocitoticas que Escherichia coli en un macrófago

consecuencia de una infección con estos organismos hay una acumulación de macrófagos en
los tejidos, teniendo en cuenta la apariencia bruta de la lesión. Las bacterias son absorbidas por los
lisomas, las unidades dis- posales de las células, donde permanecen en un estado no digerido.
Los lisosomas se vuelven muy grandes, visibles bajo el microscopio, resultando en los llamados
cuerpos Michaelis-Guttmann. Los cuerpos son redondos, laminados y a menudo pueden
calcificarse. El reconocimiento de las células características de mala-koplakia en los sedimentos
urinarios se ha producido en algunos casos, pero generalmente después de una biopsia, liberando los
macrófagos en el lumen de la vejiga y de ahí en la corriente urinaria. Los cuerpos intracitoplasmáticos
esféricos, eosinofílicos o calcificados de Michaelis-Guttmann en el citoplasma de los macrófagos
grandes son generalmente fácilmente reconocidos (Fig. 5.20a, b).

Células gigantes benignas en mieloma múltiple

Los cilindros de globulina que se acumulan en túbulos renales en algunos pacientes con mieloma
múltiple (plasmacitoma maligno) están característicamente rodeados de células gigantes
probablemente derivadas del revestimiento epitelial de los túbulos renales. En un caso fortuito, tales
células gigantes pueden ser arrojadas en el sedimento urinario. Estas células pueden confundirse
fácilmente con las células cancerosas en ausencia de antecedentes apropiados.

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Capitulo 6
Tumores y condiciones relacionadas de la vejiga y
el tracto urinario inferior

Palabras clave Urothelial hyperplasia • Reactive hyperplasia • Neoplastic hyperplasia • Inverted papilloma
• Bladder tumors • Epidemiology • Risk factors • Industrial neoplasms • Aromatic amines
• Carcinogens • Schistosoma haematobium • Cigarette smoking • Occupational hazards • Chronic
irritation • Urolithiasis • Indwelling catheters • Cyclophosphamide • Paraplegic • Quadriplegic
• Histologic classification of bladder tumors • Pathways of bladder tumor • DNA content of bladder
tumors • Papillary tumors • Nonpapillary tumors • Low-grade papillary urothelial tumors • Papillary
urothelial neoplasm of low malignant potential • Papilloma • Low-grade papillary urothelial carci-
noma • Cytology of low-grade tumors • High-grade papillary urothelial carcinoma • High-grade car-
cinoma • Carcinoma in situ • Invasive urothelial carcinoma • Histologic patterns of invasive urothelial
carcinoma • Grading of urothelial tumors • Staging of urothelial tumors • Histology of carcinoma in
situ • Cytology of high-grade tumors • Histologic variants of urothelial carcinoma • Squamous cell
carcinoma • Adenocarcinoma • Small cell carcinoma • Metastatic tumors • Pre-cancerous states of
uterine cervix • Prostatic carcinoma • Colorectal carcinoma • Renal cell carcinoma • Distant metastasis
• Malignant lymphoma • Malignant melanoma • Cytologic monitoring of bladder tumors • Reporting
of cytologic findings • Atypical urothelial cells

Cambios no neoplásicos

Hiperplasia urotelial

Esta es una condición en la que el urotelio se engrosa, compuesto por más de las siete capas normales
de células sin anomalías nucleares. El grosor del urotelio puede ser bastante variable, que van desde
un ligero aumento a 20 capas de células o más. El epitelio hiperplásico está bien diferenciado y su
superficie está generalmente formada por células paraguas. Existen dos tipos morfológicamente
idénticas de hiperplasia: hiperplasia reactiva e hiperplasia neoplásica. . La hiperplasia reactiva
puede ocurrir en procesos inflamatorios o reactivos o como consecuencia de una lesión subyacente
que ocupa el espacio (ver Capítulo 5). Debido a que los dos tipos de hiperplasia no se pueden distinguir
entre sí morfológicamente, el diagnóstico depende del entorno en el que se produce este cambio. La
hiperplasia neoplásica puede ser la fuente de tumores papilares bien diferenciados y de bajo grado
(Fig. 6.1a–d). En tales casos, el epitelio contiene ramas de vasos submucosos que proporcionan el
suministro de sangre al tallo del tumor en crecimiento (Fig. 6.1d). Esta interacción entre el
engrosamiento de la mucosa y la proliferación vascular es una secuencia esencial de eventos en la
génesis de tumores papilares.

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 73
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9_6, © Leopold G. Koss 2012
74 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.1 (a ) Un tumor papilar típico con ramas delgadas que transportan vasos capilares [objetivo H&E x 10]; (b)
Hiperplasia de urotelio. Tenga en cuenta el aumento del número de capas de células uroteliales y la ausencia de anomalías
nucleares; (c) CK20 negativo en hiperplasia de urotelio; (d) Tumor papilar incipiente. La presencia de un vaso capilar
dentro del epitelio hiperplásico es el evento crucial (b–d,H&E x20)

El sedimento urinario muestra un fondo limpio, racimos papilares de células uroteliales

benignas en una disposición ordenada. Los núcleos son esféricos y uniformes con abundante
citoplasma. En ausencia de características específicas, la hiperplasia urotelial no puede identificarse
citológicamente (Fig. 6.2a–d).

Papilloma Invertido

Los papilomas invertidos son neoplasias uroteliales benignas raras observadas con mayor frecuencia
en la vejiga urinaria, pero también se notifican en el pelvis renal, uréteres y uretra. El tumor puede
ocurrir a cualquier edad; la mayoría de los pacientes son, sin embargo, hombres de mediana edad.
Los papilomas invertidos presentan hematuria, frecuencia urinaria y ocasionalmente síntomas
obstructivos. Citoscopicamente, la mayoría de las lesiones vesicales se localizan en el trigón y miden
entre 1 y 3 cm de diámetro. Grossly, el tumor liso exofótico aparece como un nódulo polipopode. El
examen microscópico muestra una superficie relativamente lisa cubierta por un urotelio histológico y
citológicamente normal. El urotelio superficial da lugar a cuerdas endofitíticas o trabeculas de
células uroteliales que crecen en la lámina sujacenta propia en un hombre es similar a los nidos
de Brunn. Dentro de las cuerdas las células uroteliales muestran una capa basal en la periferia con
características de maduración hacia el centro. La tasa de recurrencia es baja (1%).
Citológicamente, el papiloma invertido muestra células individuales o pequeños racimos de
células urotelial benignas degeneradas y no se pueden reconocer (Fig. 6.3a–c).
Fig. 6.2 (a–c) Sedimento de orina en un paciente con hiperplasia papilar documentada histológicamente de la vejiga.
Se ven varios grupos de células uroteliales benignas. Tenga en cuenta las células alargadas sin atipia citológica aparente
(TP x 60). (d) Comparar la citología con la sección histológica (H&E x20). El diagnóstico de hiperplasia no se puede realizar
en la citología de orina

Fig. 6.3 (a–c) Sedimento de orina en un papiloma invertido documentado histológicamente. Las células en los racimos
muestran una atipia citológica mínima o ninguna (TP x60); (d) sección histológica de la biopsia del papiloma invertido
(H&E x20)
76 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Tumors

Epidemiología

En los Estados Unidos, los tumores de la vejiga son el cuarto cáncer más común en los hombres.
Durante la segunda mitad del siglo XX, se observó un aumento estadísticamente significativo
de la tasa de tumores uroteliales de la vejiga en los países industrializados. En 2011, en los Estados
Unidos, aproximadamente 70.530 personas (52.760 hombres y 17.770 mujeres) fueron diagnosticadas
con cáncer de la vejiga urinaria y 14.680 murieron de enfermedad, según la Sociedad Americana del
Cáncer.
Los tumores de la vejiga urinaria son el ejemplo por excelencia de las neoplasias industriales,
ya que han sido observados y reportados por primera vez por Rehn en 1895 en trabajadores
empleados en fábricas que producen colorantes de anilina. Se ha demostrado que un número de
aminas aromáticas como benzidina, betanaphtylamine y paraaminodifenilo son cancerígenas en
animales y en humanos. Como ha sido documentado por Koss et al. en 1965, el desarrollo de cáncer
de vejiga no está relacionado con la dosis de carcinógenos. También es de notar que en la
mayoría de los trabajadores expuestos, los tumores de vejiga no ocurren, a pesar de la exposición
masiva a los carcinogenicos. Claramente, poderosos mecanismos de desintoxicación protegen a la
mayoría de las personas expuestas. Otra asociación importante de tumores de vejiga es con el
haematobium de Schistosoma, un parásito comúnmente presente en Egipto y otras partes de Africa.
Se desconocen los mecanismos que representan esta asociación (véase el capítulo 5). El tipo
histológico dominante de tumor en pacientes infectados es el carcinoma de células escamosas
queratinizante que es comparativamente poco frecuente en pacientes de otras ubicaciones geográficas
(ver sección específica en este capítulo).
Otros factores de riesgo incluyen el aumento de la edad, particularmente para los hombres blancos,
el tabaquismo, algunos otros ocupaciones, tratamiento oncológico previo e irritación crónica de la
vejiga. El tabaquismo está asociado con más de la mitad de los casos de cáncer de vejiga en hombres
y un tercio de los casos entre las mujeres. El humo del cigarrillo contiene compuestos como 2-
naftilamina, que actúan in vitro tanto como iniciadores como promotores del cáncer de vejiga.
Algunas otras ocupaciones, incluyendo trabajadores de caucho y cuero, pintores y cocineros tienen
una alta tasa de tumores de vejiga. Es probable que los tres primeros grupos estén expuestos a
compuestos químicos cancerígenos, pero la razón de las altas tasas en los cocineros sigue sin
estar clara. Irritación crónica de la vejiga debido a urolitiasis, catéteres residentes, y el uso
excesivo de fenacetina o medicamentos como la ciclofosfamida, un agente alquilante ampliamente
utilizado en el tratamiento de linfomas y otros tumores malvanos, también aumentan el riesgo de
cáncer de vejiga. Los pacientes parapléjicos y cuadripléjicos también están en riesgo,
presumiblemente debido a un vaciado inadecuado y, por lo tanto, a la exposición de la vejiga a
pequeñas dosis de agentes cancerígenos desconocidos contenidos en la orina.

Clasificación histológica de tumores de la vejiga,

pelvis renales y uréteres

Recientemente se han publicado varias clasificaciones propuestas de tumores de estos órganos.

Los tumores se pueden dividir en el epitelial común (tumores uroteliales) y tumores poco
frecuentes de otros orígenes.
Los tumores uroteliales se pueden dividir en dos grupos principales, los papilares y los no papilares.
Los tumores papilares son groseramente similares a la frambuesa y se clasifican según el nivel
de anormalidad del epitelio. La clasificación histológica de tumores papilares en grado bajo y grado
alto depende en gran medida de la preferencia del revisor y de la cantidad de material disponible
para su revisión. Múltiples secciones de tejido a menudo son necesarias para el diagnóstico.
Todavía la subdivisión básica de tumores uroteliales en papilar y no papilar es importante debido a
las diferencias en el comportamiento y el pronóstico.
Histologic Classification of Tumors of the Bladder, Renal Pelves, and Ureters 77

Fig. 6.4 Representación esquemática de tumores vesicales que reflejan la morfología, calificación y comportamiento de las
dos familias de los tumores uroteliales (Diagrama delDr. Bogdan Czerniak, Departamento de Patología, MD Anderson Cancer
Center, Houston, TX))

Dos rutas de tumores de vejiga

Durante muchos años, se pensó que la mayoría de los tumores uroteliales de la vejiga, el uréter
y las pelvis renales eran malignos y se clasificaron como "carcinomas", independientemente de
su morfología. En el último medio siglo, se ha demostrado que existen diferencias
significativas en el comportamiento y el progreso entre estos tumores en función de su morfología y
presentación clínica (Fig. 6.4).
Los tumores uroteliales de la vejiga pueden clasificarse en dos grupos fundamentales, aunque en
cierta medida superpuestos, con diferentes patrones de comportamiento, diferentes pronósticos y
diferentes presentaciones citológicas. Estos son:
1. Tumores papilares
2. Tumores no papilares
Los tumores papilares del urotelio tienen en su mayor parte, una historia natural diferente de la no
tumores papilares y planos. Es de particular importancia reconocer que los tumores papilares comunes
y bien diferenciados (tumores de bajo grado) no deben clasificarse como "carcinomas" porque no progresan
o rara vez progresan al cáncer invasivo, especialmente en los jóvenes. Por otro lado, las lesiones no
papilares o planas (carcinoma in situ y anomalías relacionadas) son las principales lesiones precursoras
del cáncer invasivo. cancer. Estos conceptos se han incorporado ahora a la clasificación histológica
de tumores del urotelio (Epstein et al. 1998; OMS 2004), a pesar de que han sido defendidos durante
muchos años en ediciones anteriores de la Citología Diagnóstica de Koss y sus bases histopatológicas
(ver detalles en 2006, 5a edición).
Aunque, esta clasificación simple de tumores uroteliales se basa principalmente en sus características
morfológicas, también se apoya en diferentes características biológicas y conductuales que se mencionarán
brevemente aquí y se discuten en detalle a continuación y también se resumen en Cap. 7.
De interés práctico es el contenido de ADN de las células tumorales. Existen diferencias significativas
en el contenido de ADN entre las diferentes categorías de tumores uroteliales con todos, o casi todos,
tumores papilares de bajo grado que tienen un contenido de ADN en el rango normal (diploide) y todas, o
casi todas, lesiones de alto grado, ya sean papilares o no papilares, con un contenido de ADN anormal
(aneuploide). Estas diferencias se pueden utilizar en la clasificación de células en el sedimento urinario.
Los tumores uroteliales papilares, caracterizados por un núcleo de tejido conectivo, son, con
mucho, los más comunes. Dependiendo del nivel de anormalidad del epitelio superficial, los tumores
papilares pueden ser de grado bajo o alto. Ocasionalmente, los tumores papilares pueden invadir la pared
de la vejiga.
Los tumores no papilares son generalmente planos. Los tumores pueden limitarse al epitelio
[carcinoma in situ (CIS)] o ser invasivos. Los estudios cartográficos de la vejiga han demostrado que el
CIS es el precursor común
78 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Table 6.1 Diferencias entre clasificación histológica y citológica basada en la clase de consenso OMS/ISUP de 1998
para tumores uroteliales
Histologic terminologies Cytology
Hiperplasia y tumores de bajo grado
Hiperplasia epitelial Células individuales y racimos de células uroteliales benignas que
Papiloma y papilloma invertido no puede distinguirse de manera fiable de la normalidad
Tumores papilares de bajo grado
Tumores de alto grado, no invasivos e invasivos
Papilar, no papilar, carcinoma in situ y Células uroteliales malignas
lesiones precursoras

Adenocarcinoma Células cancerosas columnar y cuboidales con citoplasma claro

Carcinoma celulas escamosas Células cancerosas escamosas

A similar table was published by Rosenthal & Raab in “Cytologic Detection of Urothelial Lesions,” Springer, New
York, NY; 2006. Chapter 3, p. 59

en lesión de cáncer invasivo. También hay un grupo relativamente pequeño de tumores de otros tipos
como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y otros tipos de origen epitelial y no epitelial
que se producen en la vejiga.
La Tabla 6.1 resume los hallazgos citológicos en la amplia variedad de tumores del tracto urinario
inferior. De esta tabla se desprende que el reconocimiento citológico de tumores de bajo grado puede
ser muy difícil y este método es realmente adecuado sólo en reconocimiento de tumores de alto grado.

Tumores uroteliales papilares de bajo grado con atipia nuclear mínima/no mínima

Las diferencias entre un papiloma y tumores papilares de bajo potencial maligno (PUNLMP)
son subjetivas y pueden cambiar con el número de secciones tisulares examinadas. La comparación
de la intertación citológica con la histología depende de nuevo de la cantidad de material citológico
disponible.
Los papilomas y tumores papilares de bajo potencial maligno (PUNLMP) se componen de un
núcleo fibrovascular forrado por urotelio ordenado de espesor variable que no muestra desviación
o sólo desviación menor de lo normal. El tamaño de las células aumenta hacia la superficie que
generalmente se compone de las células paraguas (Fig. 6.5a, b). Las diferencias entre estas dos
entidades son relativamente triviales: no hay anomalías nucleares significativas en los papilomas,
mientras que en PUNLMP ocasionalmente se agrandan y pueden ocurrir núcleos hipercromáticos. .
Los mitoses son raros por encima de la capa basal. Como se explica a continuación, los tumores
papilares de alto grado muestran anomalías citológicas significativas del revestimiento epitelial.
Compare las características de los papilomas y PUNLMP con las del carcinoma urotelial papilar de
bajo y alto grado (Fig. 6.5c, d).
Debido a la rareza de la progresión al cáncer invasivo, el término "carcinoma" no debe utilizarse
en referencia a tumores uroteliales papilares de bajo grado. (2001) informaron que PUNLMP tiene
una tasa de proliferación más baja, menor expresión de p53 y menor tasa de recurrencia que el
carcinoma urotelial papilar de bajo grado. Estas diferencias no se reflejan en la morfología de estas
lesiones.

Carcinoma urotelial papilar de bajo grado

Esta categoría de tumores ha sido reconocida en la clasificación histológica, pero a nuestro juicio no
puede distinguirse de manera fiable de PUNLPM. Los carcinomas uroteliales papilares de bajo grado
rara vez progresan al cáncer invasivo. Se presentan en todos los grupos de edad, aunque son más
comunes en pacientes de edad avanzada. La naturaleza benigna de los tumores papilares en
niños y adultos jóvenes (hasta los 35 años)
Cytologic Recognition of Low-Grade Tumors in Urinary Sediment 79

Fig. 6.5 Tumores papilares de la vejiga, varios grados. Dos ejemplos de tumores de la vejiga urinaria. (a) es diagnosticado
como papiloma y (b) se diagnostica como tumor urotelial papilar de bajo potencial maligno (PUNLMP). Las diferencias
entre estas lesiones son a triviales (a y b, H&E x 10); (c) carcinoma urotelial papilar de bajo grado. Las células muestran
anomalías nucleares moderadas (H&Ex10); (d)carcinoma urelial papilar de alto grado. Las células muestran marcadas abnor-
malidades nucleares (H&E x10)

ha sido documentados. Sobresalen en el lumen del órgano, ya sea la vejiga urinaria, la

pelvis renal o el uréter. Los tumores papilares pueden ser individuales o múltiples, pueden tener un
solo tallo delgado o pueden ser de base ancha o sésil, que está teniendo una base más amplia
con múltiples tallos ramificados. Cada tallo se compone de un núcleo ricamente vascularizado de
tejido conectivo, que soporta pliegues epitáneos simples o complejos de diferentes grados de espesor
y anormalidad citológica. La rica vascularización de estos tumores representa uno de los principales
síntomas de esta enfermedad, a saber, la hematuria.
Aunque conserva la estructura fundamental del urotelio, el carcinoma urotermial papilar de bajo
grado muestra diversos grados de maduración epitelial y anomalías nucleares que pueden ser
distribuidos a lo largo del epitelio o limitados por áreas irregulares (Figs. 6.1a, 6.4 y 6.5c).

Reconocimiento citológico de tumores de bajo grado en sedimentos urinarios

La sensibilidad para la detección de lesiones uroteliales de bajo grado por citología ha sido
generalmente baja. En presencia de tumores de bajo grado (papiloma y PUNLMP), el fondo de las
preparaciones citológicas suele ser limpio y rara vez hay evidencia de inflamación o necrosis. Los
eritrocitos en diferentes números suelen estar presentes. Estas lesiones está ligeramente
80 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.6 (a) Células uroteliales de aparición normal en un caso de papiloma vesical (objetivo TP ×60). Este hallazgo no es
específico; (b) Compararla citología con la sección histológica (objetivo H&E ×20)

anormal, aunque a veces engrosado, el urotelio, las células derivadas de los mismos no pueden ser
identificadas como malignas. Las células uroteliales se producen solas y en racimos con una
disposición ordenada. Los cambios en las células uroteliales individuales son inespecíficos y la
característica de una ligera ampliación nuclear, propuesta por Murphy (2000) como característica
de estas lesiones, no es confiable porque tales cambios pueden ocurrir bajo una variedad de
circunstancias benignas (Figs. 6.6a, b y 6.7a–d).
El diagnóstico citológico del carcinoma urotelial papilar de bajo grado también puede ser difícil.
Se ha sugerido que ciertas características arquitectónicas y citológicas pueden ayudar en el
reconocimiento de estos tumores. La característica arquitectónica más fiable es la presencia de
fragmentos papilares con núcleos fibrovascular (Fig. 6.8a–c).). Sin embargo, este es un hallazgo
poco frecuente, y generalmente se ve con grandes tumores papilares en los que se pueden ver
pequeños fragmentos del tumor en la orina después de que se ha realizado una biopsia.
Ocasionalmente también se pueden observar racimos de células uroteliales con bordes irregulares
"desiguales" o contorno (Fig. 6.9a–f). Sin embargo, los contornos también pueden ser regulares y
lisos (Fig. 6.10a–c). Los criterios citológicos sugeridos son levemente hipercromático, núcleos
irregulares, homogeneidad citoplasmática (sin vacuolas) y alta relación núcleo a citoplasmático
(N:C) (Figs. 6.9a–c, e y 6.10a, b). Sin embargo, estas características tampoco son fiables y
pueden verse en condiciones no neoplásicas, particularmente, litiasis, instrumentación e inflamación
(Fig. 6.10d, e).
Las características citológicas de las lesiones de bajo grado que se ven en las dos preparaciones a
base de líquido, ThinPrep y SurePath son similares.
Si el sedimento urinario muestra células cancerosas obvias y la biopsia revela sólo una
lesión papilaria de bajo grado, el hallazgo citológico es de gran importancia clínica: sugiere
fuertemente que una lesión maligna de alto grado está presente en el tracto urinario inferior. Se
debe hacer todo lo posible para localizar y evaluar esta lesión o lesiones, debido a su pronóstico
sinminoso.

Tumores uroteliales de alto grado

Carcinoma papilar de alto grado

Los tumores papilares de grados superiores muestran anomalías citológicas significativas del
revestimiento epitelial (Fig. 6.11a, b). Muchos de estos tumores son de base amplia o sésil y
están alineados por un epitelio que generalmente se compone de un mayor número de capas de
células de tamaño medio que están dispuestas de una manera menos ordenada con pérdida de
maduración epitelial. Los mitoses son comunes. En algunos de estos tumores, la forma del
epitelio puede ser idéntica a los carcinomas planos in situ, que se describen a continuación.
High-Grade Urothelial Tumors 81

Fig. 6.7 (a–c) Células uroteliales de apariencia normal en un caso de PUNLMP (objetivo TPx60). Tenga en cuenta el arreglo
arremolinado de células y mitosis; Estas constataciones, sin embargo, no son específicas; (d) Comparar la citología con la
sección histológica (objetivo H&E x 20); (e) Otro ejemplo de PUNLMP probado en biopsia que muestra células uroteliales
morfológicamente benignas estructuradas libremente con núcleos ovalados (e,TPx60); (f) Biopsia de PUNLMP en este caso
(H&E x20)
82 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.8 Varios aspectos de la presentación citológica de carcinomas papilares de bajo grado de la vejiga. ( a y b) Carcinoma
urelielial papilar debajo grado en sedimentos de orina vacíos y lavados pélvicos renales que muestran ejemplos notables
de fragmentos de tumor papilar con un vaso capilar. Esta apariencia es el diagnóstico del tumor papilar (a, TPx 40
y b, SPx20); (c) Se muestra la histología del tumor (H&E x 10)

Tumores uroteliales no papilares

Los tumores uroteliales no papilares se producen en dos formas: carcinoma invasivo y sus lesiones
precursoras, a saber, carcinoma in situ y anomalías relacionadas (neoplasia intraurotelial, o IUN).
El énfasis en este texto está en el carcinoma in situ. En la Citología Diagnóstica de Koss y sus Bases
Histopatológicas. 5th Ed., hay una discusión detallada de las lesiones precursoras del carcinoma
in situ de varios órganos.
High-Grade Urothelial Tumors 83

Fig. 6.9 Varios aspectos de la presentación citológica de carcinomas papilares de bajo grado de la vejiga. (a –f)Sedimentos en
pacientes con carcinoma urotelial de bajo grado documentado histológicamente. ( a–c) las estructuras sueltas y los bordes
irregulares de los racimos pueden sugerir un tumor papilar, pero a nuestro juicio estos hallazgos no son específicos (TP, a y
c; b, SPx60); (d) Histología de un carcinoma papilar de bajo grado (H&Ex40); (e) Un grupo complejo de células uroteliales
morfológicamente benignas en una orina espontáneamente vacía. Observe la superficie estructurada libremente del
clúster. En entornos clínicos apropiados, este hallazgo puede sugerir un tumor papilar, sin embargo, no es específico (TP,
x60); (f) Histología del tumor de bajo grado observado en este caso (H&Ex 20). En tales casos, se podría observar una
declaración de que "no se identificó ninguna lesión de alto grado"
84 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.10 Varios aspectos de la presentación citológica de carcinomas papilares de bajo grado de la vejiga. ( a, b)
Sedimento de orina que muestra racimos con contornos lisos y un "cuello citoplasmático" en un caso de carcinoma papilar de
bajo grado documentado histológicamente. Ambas características no son específicas y se ven con frecuencia en los cúmulos
benignos de células uroteliales(a, SP x60; TP x60); (c) histología del tumor papilar de este último caso (H&E x40); (d,
e) racimos benignos de urotelial en orina catecada mostrando las características descritas anteriormente en el caso del
carcinoma papilar de bajo grado. Tenga en cuenta el "cuello citotoplasmático" en (d) yen (e)contorno ligeramente desigual
del racimo (d y e, TPx 60)
 Invasive Urothelial Carcinomas 85

Fig. 6.11 Secciones histológicas del carcinoma urotelial papilar de alto grado. (a) El tumor muestra epitelio engrosado
con células de tamaño medio dispuestas de manera desordenada y anomalías citológicas significativas (H&E x 10);
(b) El epitelio superficial de este tumor muestra una agrandamiento nuclear significativa e hipercromatia. La mitosis también
fue evidente (H&Ex 40)

Invasive Urothelial Carcinomas

La mayoría de los cánceres invasivos de la vejiga se descubren "de novo" en pacientes observados
debido a la hematuria, frecuencia y otros síntomas comunes no específicos referibles a una disfunción
de la vejiga. Se ha documentado mediante el mapeo de las vejigas urinarias, que el cáncer invasivo
generalmente se deriva de segmentos epitelícos que muestran carcinoma in situ o lesiones relacionadas
(Fig. 6.12).

Patrones histológicos

Los tumores de la vejiga urinaria pueden tener diversos patrones histológicos que van desde tumores
papilares sólidos o imitadores, hasta tumores compuestos de hústasis y células gigantes que imitan
sarcomas, hasta cánceres de células grandes y pequeñas altamente ana- plásticos, estos últimos
similares al carcinoma de células de avena y otros tumores raros (Fig. 6.13a,b). Los tipos más comunes
se derivan y conservan la configuración única del urotelio y comprenden aproximadamente el 75-90%
de los tumores. Los subtipos restantes comprenden carcinoma de células escamosas (Fig.
6.13c),carcinoma mixto, adenocarcinoma y otros tipos de células raras. Estas variantes pueden ser
reconocidas en material citológico y se discutirán a continuación.
Los tumores que surgen en la parte de la uretra, el uréter y la pelvis renal, forrados por el urotelio,
comparten los mismos subtipos con la vejiga urinaria.

Clasificación

Los carcinomas invasivos de la vejiga compuestos por hojas ordenadas de células que se asemejan
al urotelio normal son muy raros (tumores de grado 1 y 2). Prácticamente todos los tumores invasivos
son tumores de grado 3 (Fig. 6.14a, b). Ocasionalmente se pueden necesitar manchas
inmunohistoquímicas para la citoqueratina 20 (CK20) y p63 para la invasión con- firme (Fig. 6.14c,
d)
Fig. 6.12 Mapeo de la vejiga extirpada quirúrgicamente debido a un tumor papilar muy grande con extensión en lamina propria.
Tres focos periféricos de invasión están rodeados de carcinoma in situ y lesiones relacionadas (modificadas de Koss
LG, Nakanishi I y Freed SZ: Carcinoma no papilar in situ e hiperplasia atípica en vejigas cancerosas. Otros estudios de vejigas
extirpadas quirúrgicamente mediante mapeo. Urología 1977, 9:442

Fig. 6.13 Patrones de cáncer invasivo de vejiga urinaria (a, b) Carcinoma urotelial, de grado alto. Los tumores están com-
planteados de hojas de células cancerosas mal diferenciadas (H&E x40); (b) Vejiga de botella de cuero que muestra la
presencia de células cancerosas de anillo de señalización en la pared de la vejiga (H&Ex20); (c) carcinoma decélulas escamosas
con reacción pseudosarcomatosa (H&E x20)
Flat Carcinoma In Situ 87

Fig. 6.14 (a and b) Carcinoma papilar de alto grado, sospechoso de invasión(a, H&Ex10; b, H&Ex20); (c y d)
Lainvasión se confirmó mediante la inmunomancha positiva CK20 y p63 de células tumorales en el músculo (H&E x 10)

Staging
El pronóstico del cáncer invasivo de la vejiga depende principalmente del estadio de la enfermedad en
el momento del descubrimiento y de la presencia o ausencia de metástasis. El diagrama de la Fig. 6.15
muestra los principios de la estadificación de los tumores de vejiga. La estadificación también es aplicable a
tumores de la pelvis renal y uréteres. Los tumores con invasión limitada a la lámina propia (etapa T1A) se
comportan mejor que los tumores con la invasión del músculo principal de la vejiga (muscularis propia). En
la evaluación de la invasión, el muscularis propia no debe confundirse con la capa delgada e incompleta
del músculo observado en algunos pacientes en la lámina propia (mucosa muscular). En la práctica, los
tumores que invaden el músculo principal de la vejiga a varias profundidades (etapas T3 y T4) tienen un mal
pronóstico, aunque hay algunas excepciones raras a esta regla.
El lado izquierdo del diagrama en Fig. 6.15 pertenece a tumores no invasivos. Después de muchos
años, el sistema de estancamiento finalmente reconoció las principales diferencias de comportamiento y
pronóstico entre los tumores papilares no invasivos, ahora designados como Ta, y el carcinoma plano in situ,
ahora designado como TIS.
Carcinoma plano in situ

El carcinoma in situ de la vejiga fue descrito por primera vez como "enfermedad de Bowen" del
epitelio vesical por Melicow y Hollowell (1952) como una anomalía microscópica del epitelio vesical,
acompañando tumores papilares visibles. Varios años más tarde se demostró que el carcinoma
clínicamente oculto in situ, identificado en los sedimentos urinarios, es la principal lesión precursora
del cáncer invasivo.
88 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.15 Estadificación clínica

modificada de la vejiga según
el sistema TNM. Se reconoció
que hay dos tipos de tumores
no invasivos: carcinoma in situ
plano (TIS) y tumores papilares
(Ta).
Las dos entidades tienen un
pronóstico desigual en la
medida en que la mayoría de
los cánceres invasivos (T2 y
T3)se derivan deTIS. N indica
metástasis de ganglios
linfáticos en los ganglios
linfáticos de pelvis (N2) y a los
ganglios linfáticos aórticos
(N4). El pronóstico de tumores
invasivos depende del estadio

El origen del carcinoma invasivo en las vejigas de pacientes con tumores papilares también
se ha estudiado mediante el mapeo de vejigas extirpadas por cistectomía para tumores papilares
recurrentes. Podría ser documentado que en tales casos el cáncer invasivo se desarrolla en áreas de
carcinoma in situ y lesiones relacionadas que pueden estar a distancia de los tumores papilares (Fig.
6.16a–c). En el momento de las cisectomías, no se sospechaba el existencia de los focos invasivos
ocultos. Estas observaciones han llevado a la adopción de múltiples biopsias del epitelio vesical como
procedimiento rutinario en la evaluación de pacientes con tumores papilares.

Presentación clínica

El carcinoma in situ de la vejiga puede ser completamente asintomático o puede causar síntomas
inespecíficos comúnmente asociados con cistitis o enfermedad prostática. El carcinoma in situ del
blad- der urinario puede no ser reconocido como un tumor en el examen cistoscópico. La alteración
visible más común es el enrojecimiento de la superficie epitelial, a veces descrito como
"enrojecimiento aterciopelado", causado por cambios inflamatorios y dilatación vascular en el
estroma subyacente (Fig. 6.16a). Otros cambios pueden imitar inflamación, mucosa adoquinada,
cistitis intersticial, etc. Sin embargo, muchos carcinomas in situ no forman ninguna anomalía visible
en absoluto. El diagnóstico de la lesión depende, por lo tanto, del reconocimiento de las células
cancerosas en el sedimento urinario o de una biopsia fortuita del urotelio. La tasa de progresión del
carcinoma no tratado in situ al cáncer invasivo es de aproximadamente el 60% en 5 años. Las
principales características del carcinoma in situ de la vejiga urinaria se resumen en la Tabla
6.2..
Un ejemplo clásico de carcinoma urotelial in situ fue el candidato presidencial Sr. Hubert
Humphrey, quien fue diagnosticado con esta enfermedad en 1967. He Fue tratado con
radioterapia, se sabe que no es eficaz en este trastorno. El Sr. Humphrey desarrolló previsiblemente
cáncer de vejiga invasivo y murió seis años más tarde de la enfermedad.
Flat Carcinoma In Situ 89

Fig. 6.16 Vejiga extirpada por cistectomía radical para carcinoma extenso in situ. (a) Apariencia bruta de la vejiga con
epitelio marcadamente rojo; (b) Mapeo dela vejiga que muestra un enfoque de carcinoma invasivo oculto; (c)Aspecto
histológico del carcinoma in situ que implica nidos de Brunn (H&E x 40) (modificado de Koss LG, Nakanishi I y
Freed SZ: Carcinoma no papilar in situ e hiperplasia atípica en vejigas cancerosas. Otros estudios de vejigas extirpadas
quirúrgicamente por mapeo. Urología 1977, 9:442)
90 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.16 (continued)

Table 6.2 Características del carcinoma no papilar in situ de la vejiga

1. La lesión no puede ser reconocida cistoscópicamente como un tumor.
2. Anormalidades cistoscópicas que pueden imitar inflamación, "enrojecimiento aterciopelado", "epitelio de
adoquines" o "cistitis intersticial". En otros casos puede no haber anomalías cistoscópicas.
3. En los hombres, la lesión a menudo se extiende a los conductos prostáticos.
4. Debido a que la lesión produce sólo síntomas no específicos o puede ser asintomática, su diagnóstico se
basa en citología de orina anulada o en biopsias incidentales del epitelio vesical.
5. Si no se trata, los carcinomas primarios in situ progresarán a carcinoma invasivo en al menos el 60% de
todos los pacientes en un plazo de 5 años.

Histología

En su forma clásica, el carcinoma plano in situ es reconocido como una anomalía del urotelio com-
planteado de las células cancerosas a lo largo de su espesor. El grosor del epitelio canceroso es
variable: algunos carcinomas in situ están compuestos de sólo tres o cuatro capas de células, mientras
que otros pueden estar compuestos de 15 o incluso más capas. Las células cancerosas pueden variar
en tamaño de una cor- que responde a los tamaños de las células observados en varias formas de
carcinoma urotelial invasivo (Fig. 6.17a, b). El epitelio a veces puede mostrar diferenciación en las
capas superficiales y la presencia de células paraguas en la superficie. Estas lesiones a veces se
denominaban "displasia o neoplasia inurotetélial (IUN)", pero en nuestra experiencia, el diagnóstico
de carcinoma in situ puede establecerse incluso si las células malignas están confinadas a tres o cuatro
capas basales del epitelio. También observamos un caso de carcinoma in situ de la vejiga compuesto
de grandes células cancerosas con citoplasma eosinofílico, que se asemeja a los oncitos. La extensión
del carcinoma in situ en los nidos de von Brunn no debe considerarse como evidencia de invasión
(Fig. 6.17b).
Debido a que el epitelio canceroso es frágil, a veces sólo se pueden observar los restos
deshilachados de las capas inferiores en la biopsia (Fig. 6.17c). El término "distitis dindeing" o,
más recientemente, "variante de aferramiento del carcinoma in situ" se ha propuesto describir este
fenómeno.
Otra forma de carcinoma in situ puede imitar la enfermedad de Paget de la mama y se
caracteriza por la presencia de grandes células cancerosas con citoplasma transparente (Fig. 6.17d).
Es de notar que el patrón de la enfermedad de Paget se repite en la epitelia de la vulva, vagina y pene
en el carcinoma urotelial metastásico en estos órganos.
El carcinoma in situ puede ser multicéntrico e involucrar varias áreas del urotelio. Según
lo documentado por las biopsias de trabajadores expuestos a carcinógenos, estas lesiones se
observaron con mayor frecuencia en el
Cytologic Recognition of High-Grade Urothelial Tumors in Urinary Sediment 91

Fig. 6.17 Various forms of carcinoma in situ. (a) A lesion composed of large cells; (b) lesion composed of medium-
sized cells involving von Brunn’s nest; (c) Lesion showing small cells attached to the surface of the bladder (a–c, H&E
×20); (d) pagetoid-type of carcinoma in situ (H&E ×40)

la vejiga (el área de trigono), incluyendo las áreas periuréticas, seguida sin cuello de la vejiga. El
posterior y las paredes laterales de la vejiga fueron los siguientes en frecuencia de afectación. La pared
anterior o la cúpula rara vez estaban involucradas.
El carcinoma in situ puede extenderse a los uréteres distales y a la uretra tanto en pacientes
femeninos como masculinos. Una extensión del carcinoma in situ de la vejiga a los conductos
prostáticos es una complicación importante de esta enfermedad. Esto tiene un impacto importante en
las opciones de tratamiento porque el tumor en los conductos prostáticos no es accesible y no responde
a la inmunoterapia con bacilo Calmette-Guerin (BCG).

Reconocimiento citológico de tumores uroteliales de alto

grado en sedimentos urinarios

Todos o casi todos los carcinomas uroteliales de alto grado se pueden identificar mediante citología.
El sedimento de orina anulada es el medio diagnóstico ideal para el diagnóstico primario de carcinoma
de alto grado, ya sea ubicado en la vejiga, la pelvis renal o los uréteres. La citología de lesiones
de alto grado, incluyendo el carcinoma y el carcinoma invasivo no papilar de alto grado in situ es
idéntica o similar. El fondo, sin embargo, puede ser diferente. En el carcinoma in situ, el fondo rara
vez contiene más de unas pocas células inflamatorias o eritrocitos, y por lo general hay poca
evidencia de necrosis, mientras que
92 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.18 Comparación de carcinoma in situ y carcinoma invasivo: ( a, c) Sedimento sin orina que muestra células
malignas con núcleos irregulares, agrandados e hipercromáticos y altos N:C. El fondo, sin embargo, es diferente. En el caso
del carcinoma in situ (a) está limpio y las células son en su mayoría únicas (SP, x60). En el caso del carcinoma invasivo (c) el
fondo muestra inflamación marcada y necrosis y las células son simples y en racimos poco cohesivos (TP, x40); (b, d)
Histología de los dos casos (b,H&Ex40 y d,H&E x20)

inflamación y necrosis se observan comúnmente en el cáncer invasivo. Compare el fondo del

carcinoma in situ, como se ve en la Fig. 6.18a, con el del carcinoma invasivo en la Higuera. 6.18c.
Los tumores de alto grado arrojan células cancerosas de tamaño variable y configuración
con una relación muy alta de núcleo a citoplasmática. Los núcleos son típicamente de forma anormal
irregular, aunque algunos son aproximadamente esféricos u ovales. La anormalidad más importante
en la célula cancerosa urotelial es la hipercromasia nuclear causada por una textura anormal de la
cromatina: la cromatina está dispuesta en gránulos grandes, gruesos, apretados o superpuestos, a
veces haciendo que el núcleo sea oscuro y no transparente (núcleo de tinta india). Aunque la mayoría
de las células cancerosas tienen un citoplasma basófilo, la presencia de células cancerosas
queratinizadas con citoplasma eosinofílico no es rara. Figura 6.19a, b es otro ejemplo de
carcinoma in situ. La Figura 6.20a–i muestra células individuales y grupos celulares en carcinoma
invasivo. Compare las células malignas con núcleos de células benignas, que representan una
apariencia de "sal y pimienta" de textura fina debido a pequeños gránulos de cromatina, separados
entre sí por áreas de opio- nuclenuctetrans oplasm (Fig. 6.21a, b). Prácticamente hablando, se
puede ver a través de un núcleo normal, pero no a través del núcleo de una célula cancerosa. En
preparaciones a base de líquido, esta característica es más pronunciada en ThinPrep (Fig. 6.20a–f e
i). Los tumores papilares malignos, incluso altamente anaplásicos, pueden arrojar células
cancerosas en grandes grupos, a veces que recuerdan a la disposición papilar (Fig. 6.22a–c). Sin
embargo, las células de un solo cancer siempre están presentes y suelen ser numerosas (Fig. 6.22d).
En estas circunstancias, es imposible determinar si un tumor papilar de alto grado es invasivo
o no. En algunos
Fig. 6.19 (a, b) Sedimentos de orina que muestran otros ejemplos de fondo limpio y células dispersas por separado en
carci- noma in situ(a, SP x40 y b, CS x60)

Fig. 6.20 Células cancerosas de alto grado en sedimentos urinarios: ( a–i) Varias células individuales y racimos celulares
son evidentes en un fondo necrótico. Las células cancerosas son de tamaño variable que muestran un núcleo esférico u
ovalado grande, irregular, cromatina granulada gruesa y nucleolo prominente y una relación N:C muy alta (TP: a , b, f, i,
x60 y c, d, e, g, x40 y MF: H x60). En (e, f)el núcleo aparece oscuro y no transparente debido a la textura de
cromatina gruesa (núcleo de tinta india)
94 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.20 (continued)

Fig. 6.21 (a, b) Compara las células uroteliales benignas con la cromatina pálida finamente texturizada y los
núcleos uniformes redondos y el abundante citoplasma finamente vacuolado con las células tumorales (TP x60)

cánceres con superficie necrótica, el rendimiento de las células cancerosas puede ser muy bajo.
Otras características de la neoplasia maligna incluyen la presencia de mitosis y la falta de células
paraguas. La citología de tumores de alto grado se puede componer en los métodos ThinPrep y
SurePath.
Se ha demostrado que en el carcinoma urotelial metastásico algunas células cancerosas
tienen un cuerpo globular nucleado y un proceso citoplasmático unipolar no tapering o "cola". El
final de la cola podría ser o bien
Fig. 6.22 Células cancerosas en los sedimentos urinarios:(a–c) Sedimento de orina encarcinoma papilar de alto grado que
muestra grandes grupos de cánceres, que recuerdan a la disposición papilar (SP, x40, TP, x60 y MF,x 40); (d) Sin embargo,
numerosas células cancerosas individuales pueden ser numerosas (TP, x40); (e) otro ejemplo de un carcinoma papilar
de alto grado en sedimentos de orina vacíos que muestran "cola de pez" o "células cercariformes". Las células tienen un cuerpo
nucleado globular y un proceso citoplasma unipolar no celtolámico o "cola"; (g) la formación y el "canibalismo" de "intento
de perla" también se observaron en (e) (TP: x-40 y fx60)
96 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

aplanadas o bulbosas ("cola de pez" o "células cercariformes"). Las células "cercariformes" pueden
observarse ocasionalmente en sedimentos urinarios de carcinomas papilares de alto grado (Fig. 6.22e–
g).). Además, el canibalismo celular y el intento de formación de perlas también se pueden observar
en estos tumores (Fig. 6.22g).

Variantes histológicas del carcinoma urotelial

Squamous (Keratinizing) Carcinoma

Se puede detectar la presencia de un componente escamoso focal en carcinomas uroteliales de varios tipos.
Los cánceres de vejiga compuestos predominantemente o exclusivamente de tipos de células
escamosas (queratinizantes) son comunes entre los pacientes con infestación por S. haematobium
(véanse las observaciones introductorias a este capítulo y el Capítulo 5). En raras ocasiones, estos
tumores pueden originarse en áreas de metaplasia escamosa o leucoplasia, aunque esto no siempre
puede documentarse de manera concluyente. Los carcinomas escamosos, como los carciolciales
uroteliales, pueden calificarse de acuerdo con el grado de diferenciación. La variedad muy bien
diferenciada de grado I, que puede imitar los carcinomas verrucos de otros órganos, es notoria por
el crecimiento local y la aparición tardía de metástasis. Los pacientes con este tipo de cáncer de vejiga,
particularmente común en presencia de Schistosoma, pueden morir de uremia debido a la obstrucción
de los uréteres por el tumor. Los cánceres escamosos de grados más altos son totalmente capaces de
hacer metástasis y pueden ocurrir no sólo en la vejiga, sino también en los uréteres y los pelvis
renales.
La presentación citológica de carcinoma escamoso invasivo bien diferenciado en orina vacía es
bastante característica. En la mancha de Papanicolaou, las células tumorales se queratinizan
notablemente con citoplasma grueso, de color amarillo yel o naranja, y núcleos grandes,
irregulares, a menudo oscuros y pigunos (Fig. 6.23a–d). Se pueden observar las llamadas perlas
escamosas, agregados celulares dispuestos concéntricamente alrededor de un núcleo de queratina.
Los fragmentos de queratina anucleada, también conocidos como "células fantasma", no son
infrecuentes. Debe be tenerse en cuenta que las células fantasma también pueden derivarse de
la leucoplasia benigna; estos pacientes siempre deben ser investigados más a fondo, para descartar
el carcinoma escamoso. De especial interés en el diagnóstico diferencial de carcinomas escamosos
bien diferenciados son el relativamente raro acuminata de cólomata de la uretra o la vejiga que puede
imitar cánceres citológicamente escamosos (ver Fig. 5.11a–c).
Carcinomas escamosos mal diferenciados derraman en la orina una mezcla de células cancerosas.
Algunos de ellos muestran un citoplasma eosinofílico fuertemente demarcado y grandes núcleos
piguísticos, característicos del cáncer escamoso.
Los carcinomas escamosos metastásicos de diversos orígenes primarios también pueden ocurrir en
la vejiga. En las mujeres, el carcinoma escamoso del cuello uterino o vagina que puede invadir
la vejiga es de importancia particuáya en este sentido. También en las mujeres no es raro
encontrar células cancerosas escamosas en el sedimento de orina vacía que reflejan una
contaminación con células derivadas de lesiones precancerosas del tracto genital femenino, como
el cuello uterino o la vagina. Estos eventos pueden sospecharse si las células cancerosas no se pueden
rastrear a una lesión vesical. En tales casos, la investigación del tracto genital es obligatoria.

Adenocarcinoma and Its Variants

Los adenocarcinomas primarios pueden ocurrir en cualquier parte del tracto urinario inferior, pero
más comúnmente en la vejiga. Los factores de riesgo de adenocarcinoma del tracto urinario son:
metaplasia intestinal extensa, vejigas extróficas, cistitis glandularis, adenoma nefrogénico y adenoma
villoso que se asemeja muy a una lesión similar del colon.
Histologic Variants of Urothelial Carcinoma 97

Fig. 6.23 Carcinoma escamoso de vejiga. Presentación citológica de este tipo de tumor en el sedimento urinario. ( a, b)
el sedimento muestra células escamosas con citoplasma anaranjado y núcleos opacos y pálidos. El pleomorfismo de
los núcleos y el citoplasma es diagnóstico. El fondo muestra inflamación (TP x60 y x40 resp.); (c) Células cancerosas
escamosas dispersas que muestran células "fibras" de carcinoma escamoso (CS x 40); (d)Carcinoma escamoso de la vejiga
urinaria, que responde a a y b (H&E x 20)

El adenocarcinoma del urotelio a menudo se asemeja mucho a los carcinomas intestinales que
reflejan el origen de la vejiga en la cloaca, la porción terminal del tracto intestinal embrionario (Fig.
6.24a). Los tumores derivados del urachus, el conducto onfalomeencérico vestigio, generalmente
involucran la cúpula de la vejiga. El tipo menos común es el carcinoma de células del anillo de signet
que produce moco, que se infiltra en la pared de la vejiga y causa una vejiga de "botella de cuero",
similar al estómago de la "botella de cuero" (Fig. 6.13b).). Otras variantes del adenocarcinoma
incluyen carcinomas de células claras y adenocarcinomas mal diferenciados que pueden ser difíciles
de clasificar aún más.
Citológicamente, en los casos clásicos de adenocarcinoma de tipo colono, el sedimento urinario a
menudo contiene grupos de células cancerosas columnares con citoplasma vacuolado y núcleos
grandes que contienen nucleolo (Fig. 6.24b, c). En casos menos clásicos, como el adenocarcino- mas
moderadamente diferenciado, las células cancerosas tienen una forma más esférica o cuboidal, y se
proporcionan con núcleos hipercromáticos bastante grandes. Pueden estar presentes núcleos
prominentes. En presencia de grandes vacuolas citoplasmáticos, generalmente que contienen
moco, los núcleos pueden ser empujados a la periferia de la célula (células de anillo de señalización)
(Fig. 6.24d, e). En los tumores mal diferenciados, el tipo de tumor no puede establecerse por motivos
citológicos. En el adenocarcinoma de células claras, las células cancerosas suelen ser bastante
grandes, tienen un citoplasma abundante, ligeramente granular o finamente vacuolado y núcleos
vesiculares abiertos con núcleos prominentes (Fig. 6.24f).
98 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.24 Adenocarcinoma de vejiga. (a) Histología del adenocarcinoma urachal que se asemeja al carcinoma intestinal (H&Ex
10); (b, c) El sedimento de orina vacío correspondiente muestra un grupo de células cancerosas con citoplasma vacuolado
y núcleos redondeados hipercromáticos con nucleoliprominentes prominentes (TP x60); (d, e) Ejemplos de carcinoma
de adeno- moderado diferenciados que muestran células cancerosas con núcleos esféricos grandes y nucleoliprominentes
prominentes. Las grandes vacuolas citoplasmáticas dis- colocar el núcleo periféricamente (TPx60); (f) Adenocarcinoma de
células claras en sedimentos de orina anulados (TPx60)
Histologic Variants of Urothelial Carcinoma 99

El diagnóstico diferencial del adenocarcinoma primario de la vejiga comprende carcinomas

metastásicos de diversos orígenes, particularmente del recto o colon que tienen una composición
histológica y citológica muy similar (ver más abajo).

Small Cell (Oat Cell) Carcinomas

Los carcinomas de células pequeñas (carcinomas de células de avena) de la vejiga son tumores
altamente malignos y muy agresivos, similares en apariencia y comportamiento a los tumores del
pulmón y otros órganos. La naturaleza neuroendo-crina de estos tumores puede requerir
inmunomancha. Las células cancerosas son pequeñas, más grandes que los linfocitos, y se caracterizan
por núcleos compactos, a menudo piguísticos y muy escasos, generalmente el citoplasma basofílico.
philic No hay nucleolo visibles. De importancia diagnóstica en la presentación citológica del
carcinoma de células de avena es la presencia de pequeños racimos o rouleaux de células tumorales
apretadas con moldeo nuclear (Figs. 6,25 y 6,26). La ausencia de nucleólidos y la presencia de
racimos celulares son muy útiles para diferenciar las células del carcinoma de células de avena
de un linfoma maligno en el que las células, por regla general, no se agrupan y generalmente
se les proporciona nucleolo (ver más abajo). Sin embargo, en las preparaciones a base de líquidos
usadas con correnta, las características clásicas del carcinoma de células pequeñas pueden ser
alteradas. Las células individuales pueden ser numerosas, las células pueden mostrar menos moldeo
nuclear y artefacto de aplastamiento y nucleólidos y citoplasma pueden ser observados más
fácilmente.

Fig. 6.25 Carcinoma de células pequeñas (células de avena) de la vejiga. (aa, b) Los sedimentos de orina vacíos muestran
pequeñas células cancerosas, más grandes que los linfocitos, con núcleos pigunos compactos y citoplasma basófilo muy escaso.
No hay nucleolos visibles (TP
40x y 60x); (c) Sinpatofisina positiva en ThinPrep (x60); (d) histología correspondiente del carcinoma de células pequeñas en
la biopsia de vejiga (H&E x 40)
100 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.26 Otro ejemplo de carcinoma de células pequeñas (células de avena) de la vejiga. (a, b) En ThinPrep, el citoplasma y
losnucleólidos pueden ser evidentes y el moldeo nuclear y el artefacto de trituración son menos pronunciados (TP x60);
(c, d) histología correspondiente y sinpatofisina positiva (H&E x 40)

Otros tumores primarios raros incluyen carcinomas de húmicos y células gigantes, tumores mixtos
mesodérmicos, carcinomas similares al linfoepitelioma, sarcomas, mieloma múltiple, coriocarcinoma,
limo-phoma maligno y melanoma primario. Estos dos últimos se discuten a continuación con tumores
metastásicos. Para otros tumores primarios raros de la vejiga consulte las referencias citadas y
también vea la Citología Diagnóstica de Koss y sus Bases Histopatológicas. 5th Ed, págs. 813–816.

Metastatic Tumors

También se puede observar un amplio espectro de tumores malignos metastásicos en el sedimento

urinario. Con mucho, los tumores metastásicos más comunes se derivan de órganos adyacentes:
en las mujeres el cuello uterino o a veces el endometrio y el ovario; en los hombres la próstata,
y en ambos sexos el colon y el recto. La metástasis distante del carcinoma mamario no es
infrecuente en las mujeres.

Carcinoma and Precancerous States of the Uterine Cervix

Esta es una fuente importante de células anormales en el sedimento urinario. En el cáncer invasivo,
las células cancerosas pueden desmayarse directamente en el lumen de la vejiga urinaria. En los
estados precancerosos las células
Histologic Variants of Urothelial Carcinoma 101

Fig. 6.27 Carcinoma metastásico en las vías urinarias. ( a, b) Dos ejemplos de carcinoma a ovárico metastásico en las
vías urinarias ( a, CS x 40; examples b, MF x60). Observe las células grandes con citoplasma claro y racimo de células
mucho más pequeñas correspondientes al tumor ovárico; (c)carcinoma endometrial metastásico (TP x60); (d) histología de la
primaria endometrial (H&E x 10)

Se descamación de la superficie del cuello uterino puede ser recogido por la corriente urinaria.
En ambas situaciones, las células tienen las características de un carcinoma escamoso, como
se ve en la mancha de Papanicolaou. Si estas células se encuentran en el sedimento urinario de las
mujeres en ausencia de un carcinoma de vejiga primaria documentado, es aconsejable que estos
pacientes sean investigados por medio de un frotis cervical y un examen colposcópico del cuello
uterino.

Other Carcinomas of the Female Genital Tract

Los adenocarcinomas ováricos y endometriales pueden invadir la pared de la vejiga urinaria y pueden
des- jugar en el sedimento urinario células cancerosas individuales o, más comúnmente, racimos
celulares, característicos de estas enfermedades. Las células cancerosas son generalmente bastante
grandes, a menudo más grandes en ovario que endometriales, y se caracterizan por un citoplasma
basófilo, a menudo vacuolado y núcleos abiertos, vesiculares y grandes, nucleo, provistos de núcleos
grandes. Estas células no se pueden diferenciar de las células de algunos tipos de
adenocarcinoma primario de la vejiga, excepto por motivos clínicos y por examen histológico (Fig.
6.27a–d).
102 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.28 Tumores

metastásicos en las vías
urinarias. Ejemplo de
metástasis del carcinoma
colonico (TP x40)

Prostatic Carcinoma

Por lo general, en etapas avanzadas de la enfermedad, el adenocarcinoma prostático puede invadir la

vejiga urinaria o hacer metástasis. Las células cancerosas en el sedimento urinario son generalmente
bastante pequeñas, a menudo esféricas, pero a veces columnar en la configuración. Las células a
menudo ocurren por separado, pero pueden formar racimos. La característica principal de estas
células es la presencia de núcleos delicados y prominentes. La inmunomancha para racimos,
antígeno prostático específico o fosfatasa alcalina prostática permite su identificación. Aún así,
hay que destacar que algunos tumores de vejiga que se originan en el trigésio pueden compartir
la característica inmune con las células prostáticas. Por lo tanto, el conocimiento de la historia clínica
es esencial. Otro punto importante en el diagnóstico diferencial del carcinoma prostático es la
presencia síncrona de tumores prostáticos y vesicales, como se documenta ampliamente en estudios
cartográficos (Mahadevia et al.). Por lo tanto, no es raro observar carcinomas uroteliales, a veces
como carcinomas planos in situ, que acompañan a la enfermedad prostática.

Carcinomas of Colon and Rectum

Las células del carcinoma colorrectal son un hallazgo frecuente en los sedimentos urinarios y
pueden ser el resultado de la extensión directa del cáncer rectal al tracto urinario o metástasis de una
parte distante del intestino. Las células columnares del carcinoma colonico metastásico pueden ser
similares al adenocarcinoma primario de la vejiga urinaria. La identificación tumoral se ayuda
mediante el examen clínico e histológico y los resultados de las manchas inmunoquímicas (Fig. 6.28).
Tumores de origen colonico mancha positiva para CK20 y CDX-2, mientras que el adenocarcinoma
de vejiga primaria es negativo para CDX-2.

Carcinoma of Renal Cell Origin

En raras ocasiones, el carcinoma de células renales puede hacer metástasis o estar presente en la
citología de orina anulada (Fig. 6.29a–d). Las células cancerosas son generalmente grandes con
citoplasma claro o vacuolado, núcleo redondo con nucleolo prominente. Las inmunomanchas pueden
ser útiles.
Histologic Variants of Urothelial Carcinoma 103

Fig. 6.29 Tumores metastásicos en las vías urinarias. (aa –c) Sedimento deorina anulado con carcinoma metastásico de
células renales en la vejiga (TPx 60); (d) frotis directo de la aspiración de aguja fina de metástasis hepática de este caso (x60)

Metastatic Carcinomas from Distant Sites

Ocasionalmente, se pueden observar carcinomas de sitios primarios más distantes en el sedimento

urinario. En las mujeres, los cánceres más comunes son de origen mamario. En los hombres, la fuente
más común de carcinoma metastásico es el cáncer de pulmón. Por lo general, no es posible
distinguir la vejiga primaria de una metástasis por motivos citológicos con la excepción de los tumores
del sistema hematopoyético y el melanoma maligno.

Other Metastatic Tumors

El linfoma maligno y la leucemia son una de las fuentes importantes de enfermedad metastásica. Los
linfomas no hodgkinianos, particularmente del tipo de células grandes, pueden identificarse en
el sedimento de orina vacía. Las células tumorales suelen aparecer solas y no forman racimos, tienen
citoplasma escaso y muestran anomalías nucleares significativas de varios tipos. Por lo tanto, los
núcleos pueden ser de formas extrañas o mostrar las protuberancias nucleares características o
"pezones". En otras células, los núcleos pueden sangrarse o cleaveed. Los núcleos prominentes, a
veces múltiples, se observan comúnmente. El linfoma mas no hodgkiniano puede tener una variedad
de presentaciones citológicas, dependiendo del tipo de tumor, y el lector es referido a otras
fuentes para un análisis detallado (Fig. 6.30a, b).
104 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

Fig. 6.30 Tumores metastásicos en las vías urinarias. ( a) Ejemplo de linfoma maligno metastásico en la vejiga. Tenga
en cuenta las células linfoides atídicas (TPx 40); (b) Biopsiacorrespondiente (H&E x40); (c)Melanoma metastásico. Nota de
las células cancerosas pigmentadas en los sedimentos de orina (TP x40)

El melanoma maligno metastásico puede afectar las vías urinarias. El melanoma puede estar asociado
con melanuria que indica que el riñón también puede estar involucrado por el tumor. Las células de
melanoma maligno se caracterizan por anomalías significativas en el tamaño celular, la configuración
y la estructura nuclear. En la mayoría de los casos las células cancerosas son grandes, a veces muy
grandes, que contienen uno, dos o a veces más núcleos, a menudo ubicados en la periferia de la célula,
con núcleos muy grandes e inclusiones cito-plasmáticas intranucleares. El citoplasma de las células
tumorales generalmente contiene abundante cerdo de melanina marrón (Fig. 6.30c).). No es posible
determinar a partir del sedimento urinario positivo qué parte del tracto urinario está involucrada
por el tumor, que puede afectar los riñones, los uréteres o la vejiga, algunas veces todos los sitios a la
vez. Los melonomas primarios muy poco comunes del baldder tienen una presentación citológica
idéntica.

Monitoreo citológico de pacientes tratados para

tumores del tracto urinario inferior

La monitorización citológica de los pacientes tratados en busca de tumores del tracto urinario
inferior es eficaz sólo en la detección temprana de tumores nuevos o recurrentes de alto grado. Hasta
ahora, la citología del tracto urinario no ha sustituido a la toscopia de la dieta en el seguimiento y la
identificación de tumores papilares de bajo grado. En nuestra experiencia, los mejores
Informes de hallazgos citológicos 105

métodos de monitoreo de tumores de vejiga es mediante análisis citológico de muestras de orina anuladas.
Después de la cistectomía radiádica, los pacientes deben ser monitoreados mediante un examen citológico
periódico de la orina de la vejiga ileal. El monitoreo puede ser necesario durante muchos años después del
tratamiento. Los pacientes tratados para el carcinoma de la pelvis renal y el uréter que también son propensos al
desarrollo de nuevos carcinomas en otras partes del tracto urinario, también deben ser monitoreados por citología
urinaria.
Cada secuencia de monitoreo debe basarse en tres muestras de orina obtenidas en días consecutivos. La
presencia de células cancerosas, como se describe en las páginas anteriores, siempre es indicativa de
una recurrencia o progresión del carcinoma urotelial, independientemente del modo de tratamiento o de las
presuntas esta- tus. El análisis citológico es más sensible que las biopsias múltiples para predecir la recurrencia
o progresión del tumor. Los pacientes con tumores aparentemente inocuos de bajo grado pueden desarrollar un
cáncer inva- sive inesperado de la vejiga, presumiblemente derivado del carcinoma adyacente in situ y lesiones
relacionadas.
Ninguno de los medicamentos citotóxicos o BCG causa cambios en las células epiteliales que podrían
confundirse con el cáncer. Aunque se pueden observar atipias menores en forma de agrandamiento celular
y nuclear con tiotepa, ni la mitomicina ni el BCG causan anomalías citológicas significativas, excepto la
inflamación granulomatosa en BCG. Los granulomas pueden observarse en el sedimento urinario, como se
describe en el capítulo 5.
El monitoreo de pacientes sometidos a radioterapia es difícil debido a los cambios de radiación que afectan a
las células epiteliales benignas, como se explica en el capítulo 5. La radioterapia de los carcinomas de vejiga
puede causar piknosis nuclear y globos de las células tumorales, un cambio que a menudo se refleja en el sedi-
mento urinario. El grado de anormalidad nuclear en las células cancerosas generalmente, pero no siempre,
permite una diferenciación entre las células benignas irradiadas y las malignas irradiadas. Sin embargo, cuando
los núcleos de las células benignas irradiadas muestran hipercromia nuclear, el diagnóstico diferencial se vuelve
difícil. En tales situaciones, es aconsejable retener el juicio hasta que se obtenga evidencia clara de cáncer en
muestras posteriores de orina. Las células del cáncer de vejiga recurrentes después de la radioterapia no son de
ninguna manera diferentes de las células del tumor primario. A menudo se pueden requerir numerosas biopsias
para obtener la confirmación histológica de un tumor, especialmente si hay cicatrices considerables en la pared
de la vejiga.
Como se ha subrayado anteriormente, el enfoque citológico para el monitoreo de pacientes tratados fallará en
los tumores papilares nuevos o recurrentes de bajo grado. Este hecho fundamental ha llevado al desarrollo de un
número sustancial de nuevos métodos de monitorización de tumores de vejiga (véase el capítulo 7).
Informes de hallazgos citológicos

La traducción de las categorías de diagnóstico citológico en diagnósticos de patología quirúrgica es un asunto

difícil y complicado. Además, no hay consenso sobre las terminologías diagnósticas para la citología urotelial.
Actualmente, las siguientes categorías se utilizan comúnmente: negativas, atípicas, sospechosas y positivas
para células malignas. Las características citológicas que se evalúan incluyen antecedentes, celularidad,
disposición celular, características nucleares y citoplasmáticas. Las características arquitectónicas incluyen
núcleos fibrovasculares y organización celular y aglomeración. Estas características se han abordado para
las entidades benignas (nega- tive) en el capítulo 5 y para las lesiones neoplásicas (sospechosas y positivas) en
este capítulo.
El término "atipia" se utiliza comúnmente cuando los cambios morfológicos superan los observados
en los enti- ties benignos, pero carecen de cambios neoplásicos claros. Sin embargo, este término es de muy
poco valor para los médicos y debe evitarse siempre que sea posible. El reconocimiento de la naturaleza exacta
de las "células atípicas" en la orina es un desafío importante para los citopatólogos. Las células atípicas pertenecen
a dos categorías: las correspondientes a condiciones benignas y las que reflejan tumores uroteliales.
Desafortunadamente, en el trabajo microscópico diario estos puntos finos de diferenciación no pueden ser
reconocidos. La subdivisión de casos atípicos en las categorías de "favor reactivo" y "atipia de importancia
indeterminada" no añade información clínicamente relevante. Puede ser de valor considerar la posibilidad
de cambios celulares reactivos o artefactos
106 6 Tumors and Related Conditions of the Bladder and Lower Urinary Tract

siempre que se encuentre atipia en la citología de orina. Concebiblemente, la presentación de informes

de hallazgos que muestren o no células cancerosas es fácil de implementar.
Las afecciones benignas que son una fuente importante de error incluyen la litiasis, la
instrumentación, la infección por poliomavirus o el efecto del tratamiento (Figs. 4.6, 5.9, 5.15 y
5.18). Los tumores uroteliales que conducen a un diagnóstico de acídico predominantemente
incluyen tumores papilares de bajo grado (Figs. 6,9 y 6,10).
En algunos casos, la separación de células "atípicas" de células "sospechosas" o francamente
malignas puede convertirse en un asunto para un debate que no se resuelve fácilmente. En tales casos,
es importante asegurar la historia del paciente y los hallazgos cistoscópicos antes de formular una
recomendación clínica. Por lo general, la importancia de las células "atípicas" se determinará con
bastante facilidad. Sin embargo, en algunos casos, se puede requerir un seguimiento a largo plazo y
múltiples biopsias de vejiga para descartar un proceso neoplásico.

Key Points

1. El logro más importante de la citología del tracto urinario es el diagnóstico de casos clínicamente
insospechados de carcinoma urotelial de alta calidad in situ y carcinoma invasivo.
• La monitorización citológica de los pacientes tratados en busca de tumores del tracto urinario inferior es eficaz
sólo en la detección temprana de tumores nuevos o recurrentes de alto grado. El éxito de la monitorización
citológica depende en gran medida del tipo de tumor y del modo de terapia.
• La orina vacía tiene un excelente rendimiento diagnóstico para tumores de alto grado, particularmente cánceres
carci- noma in situ e invasivos .
• Las incapacidades para establecer un diagnóstico citológico son principalmente con tumores uroteliales de bajo grado.
• La monitorización citológica de los pacientes tratados en busca de tumores del tracto urinario inferior es eficaz
sólo en la detección temprana de tumores nuevos o recurrentes de alto grado. Hasta ahora, la citología
del tracto urinario no ha sustituido a la cistoscopia en el seguimiento e identificación de nuevos tumores
papilares de vejiga de bajo grado.
1. Ninguno de los medicamentos citotóxicos o BCG causa cambios en las células epiteliales que podrían
confundirse con el cáncer.
1. El grado de anormalidad nuclear en las células malignas irradiadas permite una diferenciación de las
células benignas irradiadas.
1. Dado que el enfoque citológico para el seguimiento de los pacientes tratados puede no detectar tumores
papilares nuevos o recurrentes de bajo grado, lo que ha llevado al desarrollo de un número sustancial de
nuevos métodos no citológicos de monitorización de tumores vesicales.
1. Debe entenderse claramente que el diagnóstico de cáncer prestado por un observador competente en
múltiples muestras de orina debe tomarse con la mayor seriedad. Por lo general, esto indica la presencia de
una enfermedad potencialmente mortal. Hay que recordar que el cáncer invasivo no está asociado en la
mayoría de los casos con la enfermedad visible y papilar, sino con el carcinoma invisible in situ y que
ignorar un informe citológico positivo puede conducir a un desastre para el paciente. It Es de
importancia adicional que los pacientes sometidos a quimioterapia local, ya sea por tiotepa, mitamicina C
o bacillus calmette- guerin (BCG) no están exentos de esta regla. La presencia de células cancerosas
en el sedimento indica insuficiencia en el tratamiento. Es raro que el efecto de la droga se confunda con el
cáncer..

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Capítulo7
Ensayos a base de orina que complementan el
examen citológico en la detección de neoplasias
uroteliales
Hiroshi Miyamoto

Palabras clave US FDA-approved markers • Bladder tumor antigen • Nuclear matrix protein 22 •
Fibrin– fibrinogen degradation product • ImmunoCyt • UroVysion • Bladder cancer antigen • Survivin
• UBC tests • CYFRA 21-1 • Hyaluronic acid-hyaluronidase • Telomerase • Quanticyt • Fibroblast
growth factor receptor 3 • Mucin 7 • MUC7 • VEGF • Immunocytochemistry • Cytokeratins • p53
• Ki-67
• p16 • EGFR • E-cadherin • DD23

Introducción

En este capítulo, cinco marcadores de cáncer de vejiga aprobados por la Administración de Alimentos
y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), así como otros diez marcadores a base de orina que
han demostrado ser clínicamente útiles, todos los cuales podrían ser sustitutos de la cistoscopia y/o
citología. La detección inmunocitoquímica de marcadores en células uroteliales exfoliadas se revisa
por separado. También se discute la comparación de los marcadores de orina y la citología en cuanto
a la sensibilidad, especificidad y costo.

US FDA-Marcadores aprobados
Bladder Tumor Antigen (BTA)

El cáncer de vejiga invasivo degrada la membrana del sótano de la matriz extracelular y el producto de degradación
específico se puede encontrar en la orina. La prueba BTA original, un ensayo cualitativo de aglutinación de
látex que detecta estos antígenos de membrana del sótano, fue sacada del mercado y ha sido reemplazada
por dos kits de prueba aprobados por la FDA en 1998 para la vigilancia del carcinoma urotelial, en
combinación con cistos-copia. copy. El btA-stat® (Polymedco, Cortlandt Manor, Nueva York), una prueba
cualitativa en el punto de atención (POC) y el BTA-TRAK® (Polymedco), un ensayo cuantitativo de
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), ambos detectan y miden el factor de complemento H y su
proteína relacionada en la orina (Fig. 7.1).).
at El BTA-stat es un inmunoensayo realizado colocando cinco gotas de orina (almacenadas en la taza de la
habitación durante un máximo de 48 h, a 2-8 oC durante un máximo de 7 días, o a20 oC durante un
máximo de 24 semanas) en el pozo de muestra del dispositivo y permitiéndole reaccionar con el anticuerpo
durante exactamente 5 minutos. Una línea rosa o marrón rojizo visible en la ventana de prueba indica un resultado
positivo, mientras que una línea en la zona de control garantiza que el dispositivo funciona correctamente. El
BTA-TRAK es un inmunoensayo sándwich estándar, que utiliza un formato de 96 pozos, que ofrece resultados
cuantitativos en 2,5 h.

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 109
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9_7, © Leopold G. Koss 2012
110 7 Urine-Based Assays Complementing Cytologic Examination…

Fig. 7.1 BTA tests

(Polymedco). BTA-stat®, a
qualitative POC test kit, and
BTA-TRAK®, a quantitative
ELISA assay kit

La sensibilidad global de estas dos pruebas notificadas en estudios de cohorte y de control de casos oscila
entre el 36 y el 89 % [1-3]. Como se observa en la citología de orina, la sensibilidad de las pruebas de BTA
depende del grado, estadio y tamaño del tumor, y es menor para detectar tumores pequeños y/o de bajo
grado. No obstante, estudios han sugerido la utilidad de estas pruebas para controlar la agresividad de la
enfermedad y predecir la recurrencia del tumor. La especificidad de las pruebas de BTA en individuos sanos
se ha divulgado para ser tan alto como 97%. Sin embargo, en pacientes con diversas afecciones genitourinarias
incluyendo infección, inflamación, calculi, hematuria y proteinuria, la especificidad disminuye hasta un
46%. En particular, las pruebas BTA podrían mostrar una positividad falsa en condiciones que causan
hematuria debido a la presencia de complemento fac- tor H en suero humano a altas concentraciones
(aproximadamente 0,5 mg/ml). Además, se notificó una disminución significativa de la especificidad en
pacientes que recibieron instilaciones intravesicales (porejemplo, BCG, mitomicina C) para prevenir la
progresión tumoral o la recurrencia. El fabricante recomienda que las pruebas BTA-stat y BTA-TRAK se
utilicen solo junto con la información disponible de la evaluación clínica del paciente y otros procedimientos de
diagnóstico y no deben utilizarse como prueba de detección para individuos sin cáncer de vejiga confirmado por
biopsia.

Nuclear Matrix Protein 22 (NMP22)

NMP22 es un miembro de la familia de NMP que participan en la configuración, estructura y función del
ADN que regula nifor, transcripción y expresión génica del ADN. Las pruebas NMP22 detectan una parte de la
proteína del aparato mitótico nuclear liberada de las células uroteliales sobre la apoptosis celular. Se detectan
niveles sustancialmente más altos de NMP22 en la orina de pacientes con cáncer urotelial que en el de
individuos sanos. Sin embargo, el NMP22 urinario podría elevarse en una serie de afecciones genitourinarias
benignas, como urolitiasis, infección e inflamación, en las que el aumento de la muerte celular está presente,
lo que resulta en un resultado falso positivo. La prueba estándar NMP22, un sándwich cuantitativo ELISA, fue
aprobada por la FDA en 1996 y el ensayo cualitativo POC (BladderChek®; Matritech, Newton, Massachusetts)
fue aprobado para el uso de recetas y exento de las regulaciones de las Enmiendas de Mejora de Laboratorio
Clínico, como complemento de la cistoscopia, pero no como una prueba independiente, en 2002. El NMP22
BladderChek se realiza aplicando cuatro gotas de orina fresca (<2 h) vacía al pozo de muestra del
dispositivo y leyendo el resultado de la prueba a 30-50 min después de la aplicación de la muestra.
US FDA-Approved Markers 111

En términos de desarrollo clínico, NMP22 es uno de los marcadores de orina más maduros disponibles
actualmente. available. [33] resumió varios estudios que evalúan NMP22, mostrando la sensibilidad de 47-100%,
la mayoría de las veces que oscila entre 60 y 70%, y la especificidad de 55-90%, dependiendo del valor
de corte utilizado. Luego, dos grandes ensayos clínicos multicéntricos prospectivos (23 sitios clínicos), utilizando
la prueba NMP22 BladderCheck, fueron publicados en el Journal of American Medical Association [4, 5].
El primer artículo evaluó el ensayo NMP22 POC para la detección primaria en el que participaron 1.331
pacientes con factores de riesgo de cáncer de vejiga (porejemplo, hematuria, disuria, antecedentes de
tabaquismo) [4]. Entre los 223 pacientes con un resultado positivo, 44 fueron encontrados con cáncer de
vejiga, mientras que entre 1.108 pacientes con un resultado negativo, 35 tenían cáncer de vejiga. La
sensibilidad general y la especificidad de la prueba NMP22 fueron del 56% y 86%, respectivamente. La
sensibilidad en tumores invasivos (90%) o de alto grado (72%) fue mayor que la de los tumores no invasivos
(50%) o de bajo grado (48%) tumores, respectivamente. Por el contrario, la citología tuvo un mal desempeño con
una sensibilidad general del 16% (17% en vs . 22% en invasivo y 0% en baja calidad vs. 38% en tumores
de alto grado). Sin embargo, la especificidad general seguía siendo mayor para la citología en el 99%. Además, los
autores subrayan que la prueba NMP22 detectó cuatro tipos de cáncer que no se visualizaron durante la citografía
inicial y en los que dos de ellos fueron positivos para la citología.
Este ensayo se evaluó posteriormente para la vigilancia de la recurrencia [5]. De 668 pacientes con
antecedentes de cáncer de vejiga, se detectaron 123 resultados positivos y 545 negativos de la prueba, y 103 (51
con positivo y 72 con resultados negativos) desarrollaron tumor recurrente. La sensibilidad general y la
especificidad de la prueba NMP22 fueron del 50% y 87%, respectivamente. La sensibilidad en invasivo (91%)
o de alto grado (75%) tumores era mayor que el de los tumores no invasivos (44%) o de bajo grado (39%)
tumores, respectivamente. Aunque los resultados citológicos no estaban disponibles en cinco casos en este
estudio, la sensibilidad general de la citología fue del 12% (0% en vs no invasivo s .. 11% en invasivo y
5% en baja calidad vs. 19% en tumores de alto grado). Los autores destacan que entre nueve casos iniciales de
cistoscopia-negativo la prueba NMP22 detectó ocho casos, mientras que la citología sólo hizo tres casos.
Por lo tanto, en los dos estudios anteriores, el ensayo NMP22 POC fue más significativamente sensible
que el citología, aunque estos estudios fueron criticados debido a una sensibilidad general marcadamente
baja para el citología de orina en comparación con los datos publicados anteriormente en su mayoría de un solo
sitio clínico. Más recientemente, se demostró que la positividad NMP22 antes de la resección inicial tenía
un valor predictivo para la reaparición del tumor futuro en pacientes con cáncer de vejiga superficial de alto
riesgo.

Fibrin–Fibrinogen Degradation Product (FDP)

La permeabilidad vascular a menudo aumenta en el cáncer de vejiga a través de su producción de factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF). Esto resulta en la fuga de proteínas plasmáticas, incluyendo fibrinógeno y
plasmi- nogen, en la orina. Posteriormente, la fibrina convertida a partir de fibrinógeno se degrada a FDP por
plasmina convertida de plasminógeno. Por lo tanto, los pacientes con cáncer de vejiga podrían tener mayores
niveles de FDP en su orina. AccuDx™ (Intracel, Frederick, Maryland) es un inmunoensayo POC rápido
que detecta fibrina-FDP. La sensibilidad y especificidad de la prueba AccuDx osciló entre el 47 y el 68%
y entre el 25 y el 80%, respectivamente [6]. Esta prueba produce tasas positivas más altas, con grados y etapas
de tumores más altos, pero también puede mostrar un resultado falso positivo, especialmente en pacientes con
hematuria de diversas etiologías. Por lo tanto, los datos sugirieron poco valor adicional sobre la citología para
detectar el cáncer de vejiga.

ImmunoCyt

ImmunoCyt/uCyt+™ (DiagnoCure, Quebec, Quebec, Quebec, Canadá) es una prueba basada en células, que
combina citología urinaria e inmunocitoquímica de fluorescencia, utilizando tres anticuerpos monoclonales
contra dos glicoproteínas de mucina asociadas al cáncer de vejiga y una variante de cáncer de vejiga de
carcinoembryonic
112 7 Urine-Based Assays Complementing Cytologic Examination…

Fig. 7.2 ImmunoCyt™ (DiagnoCure). Una prueba combinada con citología de orina (a) e inmunocitocheo
fluorescencia - try (b), utilizando anticuerpos contra antígenos mucinas(verde)y antígeno CEA (rojo)

antígeno (CEA). Los requisitos técnicos específicos para la prueba Specific de ImmunoCyt
incluyen un micro-alcance de fluorescencia y una citocentrífuga, y por lo tanto se realiza en un
laboratorio de referencia. La prueba se puntúa como positiva cuando se identifica una célula
urescial de fluorescencia roja (antígeno mucina) o roja (antígeno CEA) entre al menos 500 células
epiteliales en un portaobjetos (Fig. 7.2). Se pueden obtener resultados falsos positivos en presencia
de células de cáncer de próstata y una pequeña porción de células paraguas o células escamosas
normales. Sin embargo, la prueba es menos probable que se vea afectada por afecciones
genitourinarias benignas. Hay límites de aprobación de la FDA del ImmunoCyt que incluyen el uso
en conjunto con la citología convencional.
Se ha informado de que la sensibilidad y especificidad del ImmunoCyt oscila entre el 38 y el 100%
y entre el 62 y el 90 %, respectivamente [2, 3, 7, 8]. El ensayo prospectivo multicéntrico (cuatro
centros clínicos) más reciente, en el que participaron 326 pacientes con antecedentes de cáncer de
vejiga, evaluó el tratamiento del ImmunoCyt para la detección de tumores recurrentes [9]. La
sensibilidad y especificidad general fueron 81 y 75%, respectivamente. Curiosamente, la prueba
parecía tener una sensibilidad similar independientemente del grado o estadio del tumor [es
decir,, bajo grado: 22/28 (79%); grado intermedio: 9/10 (90%); grado alto: 4/6 (67%); carcinoma
in situ: 5/5 (100%); Ta: 29/35 (83%); T1: 6/8 (75%); T2: 2/2 (100%)]. Además, la prueba de
InmunoCyt detectó 12 de 17 (71%) tumores pequeños (<1 cm), mientras que la citología podría hacer
3 de ellos (18%). Estudios anteriores también han sugerido la posibilidad de reducir la
frecuencia de las copias de quistes para el seguimiento de pacientes con cáncer de vejiga de bajo
riesgo sobre la base de los resultados de ImmunoCyt [9]. Como desventajas, esta prueba requiere
una experiencia significativa y un control de calidad constante. Sin embargo, la prueba de InmunoCyt
es claramente superior a la citología de orina convencional y es probablemente uno de los
marcadores de cáncer de vejiga más importantes.

UroVysion

Las alteraciones frecuentes en cromosomas, como 3, 4, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17 y 18, se
han identificado en cánceres uroteliales. Entre ellos, la pérdida de 9p donde se encuentra el gen p16
(9p21) es más ubicuamente (>50%) se encuentra en el cáncer de vejiga, aunque las mutaciones del
gen p16 son poco frecuentes. Estas alteraciones cromosómicas se pueden detectar fácilmente
mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH). El UroVysion™ (Abbott Molecular Inc, Des
Plaines, Illinois) es un kit de ensayo FISH multisonda/multicolor que detecta la aneuploidía para
los cromosomas 3 (rojo), 7 (verde) y 17 (aqua), así como la pérdida del 9p21
Potential Markers in Earlier Phases of Clinical Development 113

Fig. 7.3 UroVysion (Abbott Molecular Inc.). Un kit de ensayo FISH multisonda/multicolor que detecta los cromosomas
3 (rojo), 7 (verde) y 17 (aqua) y el locus 9p21 (oro). Resultado normal observado en una célula interfase (a). Resultado
anormal observado en células interfásicas aneusómicas (b–d)

locus (oro), en células uroteliales exfoliadas (Fig. 7.3). Actualmente no existen criterios
uniformes para disuadir la minería de una prueba positiva de UroVysion, pero varios estudios
han utilizado los siguientes criterios de que el ensayo se considera positivo: (1) 4células urinarias
con ganancias de 2 cromosomas; (2) 12células urinarias con ganancia de un solo cromosoma; o
(3) eliminación homóloga de 9p21 en >10% de células epiteliales [3]. Este kit fue aprobado
por la FDA en 2005 para el diagnóstico inicial de cáncer de vejiga en pacientes con hematuria
y posterior monitoreo de la recurrencia tumoral en pacientes previamente diagnosticados con
cáncer de vejiga. Como es el caso de la prueba de ImmunoCyt, la prueba de UroVysion
requiere equipos específicos (por ejemplo, microscopio de fluores- cence, sistema de análisis de
imágenes asistida por computadora) y personal especialmente capacitado.
Varios estudios de caso-control, utilizando diferentes umbrales, han demostrado la sensibilidad
y especificidad de la prueba de UroVysion que varía del 39 al 92% y del 85 al 100%,
respectivamente [2, 3, 10–12]. Estos estudios reportaron una menor sensibilidad (32–65%) para
detectar tumores de vejiga de bajo grado y/o de baja etapa, aunque la pérdida de 9p21 se ha
identificado predominantemente en dichos tumores. Un estudio prospectivo publicado recientemente,
en el que participaron 250 pacientes, evaluó la prueba de UroVysion para la detección del cáncer de
vejiga recurrente y se comparó con el análisis citológicode orina [13]. Este estudio demostró que la
sensibilidad y especificidad de FISH, en comparación con la citología, son 73 vs. 61% y 87 vs. 80%,
respectivamente. Entre los 148 casos en los que la cistoscopia inicial y la citología fueron
negativas, 56 mostraron una prueba FISH positiva y 9 pacientes finalmente desarrollaron un
tumor recurrente. Por lo tanto, los autores concluyeron que la prueba de UroVysion tiene la
capacidad de resolver hallazgos citológicos equívocos, así como para detectar tumores recurrentes
antes de que se puedan identificar lesiones cistoscópicamente visibles. Estudios retrospectivos
prospectivos más recientes que evaluaron la prueba de UroVysion en pacientes con citología de orina
equívoca y/o maligna mostraron una sensibilidad similar. Por lo tanto, la prueba de UroVysion parece
ser un marcador de cáncer de vejiga prometedor que puede identificar tumores de bajo y alto grado.
Es necesario establecer los criterios uniformes utilizados para la evaluación de células anormales.

Marcadores potenciales en fases anteriores del desarrollo clínico

Bladder Cancer Antigen-4 (BLCA-4)

BLCA-4 es un NMP y ahora se sabe que es un miembro de la familia de factores de transcripción

ETS. Se expresa en el tejido vejiga histológicamente normal, así como en el tumor, en pacientes con
cáncer de vejiga, pero no en el tejido vesical sin cáncer de vejiga. Varios ensayos clínicos,
utilizando un ensayo ELISA sándwich que detecta BLCA-4 en muestras de orina, mostraron alta
sensibilidad (95-96%) y especificidades (95– 100%) para el cáncerde vejiga [2, 3]. Se observa que
sólo hubo unos pocos resultados falsos positivos en casos con condiciones urológicas benignas. Un
gran ensayo clínico multicéntrico en curso [3] podría validar la utilidadde este marcador.
114 7 Urine-Based Assays Complementing Cytologic Examination…

Survivin

Survivin es una proteína antiapopótica que funciona a través del bloqueo de la activación de la
caspasa, así como la regulación de la alineación y segregación cromosómica. Se ha demostrado que
está muy expresado en una variedad de tumores humanos, incluyendo carcinoma urotelial. Estudios
recientes, utilizando una reacción en cadena cuantitativa de transcripción-polimerasa (RT-PCR),
mostraron que la expresión de supervivencia en el cáncer de vejiga se correlaciona con la recurrencia
tumoral yla mortalidad específica de la enfermedad [2, 14]. Un estudio clínico inicial con un número
relativamente pequeño de pacientes con cáncer de vejiga mostró una sensibilidad del 100% para
la supervivencia detectada por un ensayo de manchas de puntos (sistema de detección de
microfiltración Bio-Dot; Bio-Rad, Hércules, California) o RT-PCR en la orina. En este estudio la
especificidad de survivin fue del 100% entre los voluntarios sanos y del 87% entre los pacientes con
enfermedad genitourinaria benigna. Un estudio posterior que analía la orina anulada de 117 pacientes
con cáncer de vejiga y 92 controles mostró que el ensayo de la mancha de puntos survivin tenía una
sensibilidad del 64% y una especificidad del 93%, que eran superiores tanto a la citología
convencional como a la prueba NMP22. Un estudio más reciente en el que participaron 153 pacientes
con cáncer de vejiga mostraron una mejor sensibilidad (90%) y especificidad (95%) [15].]. También
se evaluaron las variantes de empalme de supervivencia para la detección de cáncer de vejiga,
mostrando menor sensibilidad y/o especificidad que las de la supervivencia.

UBC Tests

Las pruebas UBC™ (esdecir, UBC-II ELISA, UBC-IRMA; IDL Biotech, Bromma, Suecia) son
un ensayo monoclo- nal que mide la reactividad frente a estructuras de epítopos definidas en
citoqueratina (CK) 8 y CK18 en muestras de orina. Los estudios europeos que evalúan las pruebas de
UBC para la detección del cáncer de vejiga primario o recurrente han demostrado la sensibilidad
del 35-79% y la especificidad del 68-92% [3]. La especificidad fue particularmente baja (13-
25%) en tumores de bajo grado/etapa baja. Algunos de estos estudios también mostraron que las
pruebas de la UBC tenían una sensibilidad menor que otros marcadores, incluida la citología. Un
estudio prospectivo reciente en el que participaron 166 personas informó que la prueba UBC-ELISA
tiene una sensibilidad del 40% y una especificidad del 75%, las cuales siguen siendo inferiores
a las de la citología urinaria (71 y 84%, respectivamente) [16].].

CYFRA 21-1

CYFRA 21-1 es un fragmento soluble de CK19 y sus niveles en orina se pueden medir
mediante kits disponibles comercialmente, ELSA CYFRA 21-1 (ensayo inmunoradiométrico
sándwich; Cisbio International, Cáre, Francia) y el sistema ElecSys 2010
(electroquimioluminiscencia inmunoensayo Roche Diagnositics, Indianápolis, Indiana). Estudios
previos, utilizando diferentes valores de corte de CYFRA 21-1 urinario, mostraron la
sensibilidad que oscila entre 75 y 97% y la especificidad que oscila entre 67 y 87% para detectar
cáncer de vejiga. Se detectaron altos niveles de CYFRA 21-1 en pacientes con afecciones benignas,
como uro- limosis, infección del tracto urinario e hiperplasia prostática. En un estudio retrospectivo
reciente que analiza muestras de orina de 100 pacientes con cáncer de vejiga y 50 pacientes con
hematuria pero no cáncer de vejiga, la sensibilidad de CYFRA 21-1 (74%) fue mayor que las de la
actividad telomerasa (71%), el VEGF (69%) y la citología (38%) (véase también más adelante)
[17]. En cambio, en este estudio, las especificidades de CYFRA 21-1, telomerasa, VEGF y
citología fueron 78, 84, 88 y 92%, respectivamente. Otros estudios recientes en los que participaron
>150 pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga superficial revelaron una menor sensibilidad de
CYFRA 21-1 que los datos notificados anteriormente.
Potential Markers in Earlier Phases of Clinical Development 115

Hyaluronic Acid (HA)-Hyaluronidase (HAase)

Ha, un glicosaminoglicano que promueve la metástasis, ha demostrado ser elevado en varios tumores
malignos humanos, incluyendo el cáncer de vejiga. La HAase, una enzima que degrada la HA,
también se ha detectado en la orina de pacientes con cáncer de vejiga. La prueba HA-HAase es una
combinación de dos ensayos similares a ELISA que miden los niveles urinarios de HA y HAase (el
kit de prueba no está disponible comercialmente) [1]. Esta prueba se ha considerado positiva cuando
uno o ambos ensayos son positivos. En un número limitado de estudios, la sensibilidad de la prueba
HA-HAase para la detección de cáncer de vejiga, independientemente del grado tumoral, osciló entre
83 y 94% (grado bajo: 75-91%; grado intermedio: 84–100%; grado alto: 92–100%) [1–3]. La
especificidad general en estos estudios entre individuos con o sin antecedentes de cáncer de vejiga y
con o sin enfermedad urológica benigna fue del 70-84%. En uno de los estudios [1], una prueba de
falso positivo en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga indicó de cuatro a diez veces
mayor riesgo de recurrencia dentro de 5 meses. Además, un estudio reciente que mide los niveles de
HA en muestras de orina de pacientes con cáncer de vejiga antes y después de la resección transuretral
del tumor sugirió que un alto nivel de HA predice la presencia de un tumor residual, con una
sensibilidad del 93% y una especificidad del 83% [18].].

Telomerase

La telomerasa regenera los telómeros al final de cada replicación del ADN y establece el reloj
molecular en la inmortalidad. La actividad relativa de la telomerasa puede evaluarse mediante un
ensayo del protocolo de repetición de telomerasa (TRAP) basado en PCR, así como mediante dos
alternativas, la expresión de la plantilla de ARN de telomerasa y el ARNm de telomerasa RT
(subunidad catalítica) de RT-PCR. El aumento de la actividad telomerasa se detecta en el tejido
normal, como las células germinales, y una variedad de neoplasias, incluyendo casi todos los casos
de cáncer de vejiga. También se ha examinadola actividad de la telomerasa en la orina de pacientes
con cáncer de vejiga, utilizando el ensayo TRAP o RT-PCR [2, 3, 16]. Estos estudios mostraron
sensibilidades de amplio alcance (9-100%, en su mayoría 70-90%) y especificidad (24-99%, en su
mayoría >60%) de la actividad telomerasa para detectar tumores vesicales. tumors. Algunas
desventajas de estos métodos incluyen la positividad falsa en condiciones urológicas benignas
o células benignas (porejemplo, linfocitos) y, para el ensayo TRAP, la necesidad de al menos 50
células que expresan la telomerasa. Eissa et al. [19] comparó los tres métodos anteriores más la
citología de orina para detectar el cáncer de vejiga. En general, la sensibilidad de la telomerasa RT
(por RT-PCR en tiempo real) fue la más alta en comparación con la del ARN telomerasa (por RT-
PCR), la actividad relativa de la telomerasa (por ensayo TRAP) y la citología (96, 92, 75 y 75%,
respectivamente). Del mismo modo, las especificidades de estos son 96, 89, 75 y 94%,
respectivamente. Los autores concluyeron que la mejor combinación es el ARN telomerasa y el ARN
RT telomerasa, pero el ARN telomerasa por sí solo es el método más rentable. Es necesario investigar
más a fondo algunas controversias, como la estabilidad de la telomerasa en las células uroteliales
exfoliadas y la discrepancia de actividad entre el lavado de orina y vejiga anulada.

Quanticyt

Quanticyt es un análisis carariométrico automatizado, que utiliza un sistema de análisis de imágenes

basado en computadora personal, que mide la forma nuclear y el contenido de ADN en imágenes de
microscopía ligera. Actualmente, este sistema no está disponible comercialmente. El examen puede
ser inadecuado cuando hay muy pocas células uroteliales o demasiados glóbulos rojos/glóbulos
blancos. La mayoría de los estudios clínicos que evalúan la prueba de Quanticyt para
116 7 Urine-Based Assays Complementing Cytologic Examination…

la detección de cáncer de vejiga en muestras de orina han sido publicadas por el mismo grupo en los
Países Bajos. El estudio más reciente demostró que la sensibilidad y especificidad general fueron del
42 y el 68%, de forma respectiva, tively, para la prueba de Quanticyt, en comparación con las del
41 y el 90% para la citología de orina y del 39 y 90% para la prueba de UroVysion [11].]. En un
estudio de otro grupo [20], la prueba de Quanticyt tenía una sensibilidad de 59 y una especificidad
del 93%, que eran equivalentes o mejores que las de la citología de orina (59 y 100%, respec-
tively), prueba BTA (57 y 68%, respectivamente), o prueba NMP22 (48 y 70%, respectivamente).

Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3)

La activación de mutaciones puntuales somáticas en el gen FGFR3 se observacon con frecuencia en

el carcinoma urotelial, particularmente tumores de bajo grado. Estos pueden detectarse tanto en el
tejido del cáncer de vejiga como en la orina anulada de pacientes con un tumor mediante un
polimorfismo de conformación de una sola cadena intensivo en mano de obra. Senotificó una técnica
basada en PCR (esdecir, un ensayo de mutación SNaPshot) en la orina para la detección de mutaciones
de FGFR3 en nueve sitios comunes, que muestra una sensibilidad del 62% y una especificidad del
89%. Miyake et al. [21] mutaciones FGFR3 detectadas recientemente en 11 de 13 (85%) muestras de
orina de pacientes con cáncer de vejiga superficial, pero en ninguno de los tejidos y/o muestras de
orina de pacientes con cáncer de vejiga invasivo o cistitis crónica, utilizando un método de sujeción
de PCR en tiempo real mediado por ácido nucleico péptido. Más recientemente, se demostró que
las mutaciones de FGFR3 se correlacionaron con una recurrencia concomitante o futura durante la
vigilancia de pacientes que presentaban un tumor de bajo grado [21, 22].

Mucin 7 (MUC7)

Las mucinas son glicoproteínas sintetizadas por células epiteliales glandulares y funcionan, en la
vejiga, como una barrera selectiva para el urotelio. Entre los 9 genes de mucina humana, se
informó que MUC7 estaba regulado en carcinoma de vejiga invasivo, en comparación con el tumor
de bajo grado o la vejiga benigna. Dos estudios publicados en 2003 evaluaron MUC7 para la detección
de cáncer de vejiga en células exfoliadas en la orina de 50-65 pacientes, utilizando RT-PCR. La
sensibilidad general y la especificidad de MUC7 fueron del 65-66% y del 80-87%, respectivamente,
con una mayor sensibilidad en tumores de alto grado/invasivos. Un estudio ing reciente en 153
pacientes confirmó estos hallazgos mostrando una sensibilidad del 63% y una especificidad
del 75% para MUC7, que además se compararon con los de la citología urinaria (46 y 100%,
respectivamente) o de supervivencia (90 y 95%, respectivamente) [14].]. Sin embargo, todavía es
necesaria una confirmación adicional para concluir el rendimiento de MUC7 para la detección del
cáncer de vejiga.

VEGF

El VEGF es un importante regulador de la angiogénesis implicada en el crecimiento, la invasión y la

metástasis tumorales. Se ha notificado un aumento de la expresión de VEGF en el tejido de cáncer de
vejiga, así como en la orina de los pacientes detectados por el ensayo ELISA. Estudios de control
recientes evaluaron el VEGF como un marcador de cáncer de vejiga basado en orina y se comparó
con la citología de orina [2, 16, 23]. La sensibilidad general y la especificidad del VEGF fueron del
68-77% y del 62-93%, respectivamente, mostrando mayor sensibilidad y menor especificidad
que la citología en todos los estudios. También había una tendencia a que el VEGF urinario
identificara de manera más fiable tumores de alto grado o de alto nivel. Sin embargo, estos estudios
han utilizado diferentes puntos de corte. Se necesitan más estudios de cohortes para evaluar este
marcador.
Markers Detected by Immunocytochemistry 117

Marcadores detectados por inmunocitoquímica

La Inmunoquimica se puede aplicar a tejido sin filina fija y incrustada en parafina (es decir, bloques
celulares citológicos), frotis directos citológicos y preparaciones a base de líquidos (porejemplo,
ThinPrep y SurePath). Los detalles de la inmunoquímica, incluida la utilidad de los principales
marcadores en citología, fueron descritos previamente en el Capítulo 45 de Citología Diagnóstica y
Sus Bases Histopatológicas (Koss LG y Melamed MR, Lippincott Williams & Wilkins, 2006).
En este documento, destaco varios inmunomarcadores establecidos y novedosos utilizados para
detectar neoplasias uroteliales y distinguir los de otras afecciones benignas o malignas.

CKs

Los CKs son una familia de proteínas de filamento intermedio intracitoplasmático presentes en casi
toda la epitelia. La expresión de cada molécula de CK depende del tipo de célula y del estado de
diferenciación y, por lo tanto, se pueden utilizar CK específicos como marcadores para identificar
tipos particulares de tumores epiteliales. Específicamente, el inmunoperfil de las manchas CK7 y
CK20 es útil para diferenciar el origen de los carcinomas. CK7 se encuentra en una amplia
variedad de epitelia no neoplásica, incluyendo urotelio, pero no en la mayoría del epitelio
gastrointestinal, hepatocitos, túbulos proximales y distales del riñón, y epitelio escamoso. Por el
contrario, CK20 muestra una expresión relativamente restringida y está presente en el epitelio
gastrointestinal, las células de Merkel de la epidermis y las células paraguas del urotelio.
Aunque la expresión de CK7 se observa en la mayoría del carcinoma urotelial, hay pocos
informes que investigan el CK7 como un inmunomarcador en las muestras de orina. to Se
demostró que la tinción CK20 en frotis de orina especial idad según la cirugía fue fuerte en 12
de 14 (86%) carcinomas uroteliales y en 5 de 5 (100%) casos con citología atípica que se
confirmaron como carcinoma después de la cirugía, mientras que fue negativo en los 14 casos
benignos excepto en algunas células paraguas con manchas débiles [24].]. Otro estudio que tiñó
CK20 en orina de 90 pacientes (54 carcinomas y 36 controles) demostró una sensibilidad del
70% y una especialicidad del 83% [25].]. Aunque la especificidad de la expresión CK20 fue
menor que la de la citología de orina (76%) o ImmunoCyt (83%), el uso simultáneo de estos
tres marcadores (93%) fue más sensible que cualquier marcador o combinación de dos (hasta
89%). Un escollo de diagnóstico en la inmunoutilización de la CK incluye la expresión ocasional
de AE1/AE3 en muscularis propria. Por lo tanto, particularmente cuando se examinan las células
tumorales residuales con ERC en pacientes que se sometieron a una cirugía reciente, uno debe prestar
atención a la apariencia citológica de las células. the Además, el tumor miofibroblástico
inflamatorio del tracto urinario en dos tercios de los cuales la tinción ALK-1 es positiva
ocasionalmente expresa la CK. In

p53

El gen supresor tumoral p53 desempeña un papel clave en la regulación transcripcional del
ciclo celular y sus muta-ciones representan las alteraciones genéticas más comunes en las neoplasias
malignas humanas. Varios estudios han revelado mutaciones genéticas p53 en el 40-60% de los
cánceres de vejiga invasivos y su asociación con un pronóstico más pobre. De hecho, se ha
investigado la detección de p53 mutantes en la orina de pacientes con cáncer de vejiga. Los productos
proteicos alterados del gen mutante que poseen una vida media prolongada se pueden detectar en
técnicas inmunohistoquímicas.
En los especímenes de citología de orina, p53 puede ser útil como marcador para el cambio
neoplásico, particularmente en tumores de grado inferior donde los cambios morfológicos de la
neoplasia son sutiles. En uno de estos estudios sobre muestras urinarias procesadas por técnica de
impresión de filtros [26], lapositividad general de p53 en casos de cáncer de vejiga fue del 34%. En
el 55% de las muestras, principalmente de casos de carcinoma de alto grado con
118 7 Urine-Based Assays Complementing Cytologic Examination…

citología neoplásica, p53 fue positiva, mientras que el 23% de los casos que fueron citológicamente
negativos, pero mostraron cáncer en el examen histológico de muestras de biopsia fueron p53
positivos. La positividad de p53 no parecía correlacionarse significativamente con el grado
tumoral, aunque el 40% de los grados 2-3 eran posi- tive en comparación con el 21% de los
tumores de grado 1. Un estudio reciente mostró una positividad general de p53 en 33 (83%) de 40
casos de cáncer de vejiga, incluyendo 27 tumores G1, 1 G2 y 5 G3 [27]. En este estudio, no
se encontró inmunoreactividad p53 en muestras de control.

Ki-67

El antígeno Ki se detecta mediante inmunohistoquímica utilizando un anticuerpo monoclonal a

MIB-1 que se acumula en los núcleos de las células que proliferan de la fase G1 a la mitosis, pero
no en las células en reposo. Varios sementales han demostrado el valor de Ki-67 como un
marcador de pronóstico independiente para la recurrencia y progresión del carcinoma urotelial. Un
estudio mostró que las cantidades de ARN Ki-67 en la orina de pacientes con cáncer de vejiga se
asociaron con el índice de etiquetado proteico del material tumoral [28].

p16

p16 es un gen supresor tumoral que inhibe las quinasas de proteínas dependientes de la ciclina D
y desempeña un papel vital en la regulación de la transición G1-S. El cromosoma 9p21 en el que se
localizan los genes que codifican p16 y p15 está frecuentemente implicado en deleciones
heterocigotas y homocigotas en el cáncer de vejiga. Como se describe, estas deleciones de 9p21, así
como las mutaciones p16/p15, se ven con más frecuencia en tumores superficiales/de bajo grado que
en tumores de alto grado/invasivos. La detección inmunohistoquímica de la proteína p16 no se ha
utilizado ampliamente en el diagnóstico de carcinoma urotelial. Varios estudios recientes mostraron
que hay una correlación significativa entre la pérdida de la expresión p16 y un resultado más pobre
en pacientes con enfermedad invasiva no muscular. Por el contrario, se notificó un aumento de la
expresión de la proteína p16 en carci- noma in situ, en comparación con la expresión uniforme y débil
en el urotelio normal o reactivo. En un estudio que analiza muestras citológicasde orina [29],
frecuentes (80%) p16 se vio sobreexpresión en carcinoma de alto grado. Se encontró una
sobreexpresión rara de p16 en el urotelio no neoplásico.

Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)

Epidermal growth factor and its receptor (EGFR) are key factors in modulating cell proliferation via
stimulation of protein-tyrosine kinase activity. Overexpression of EGFR in bladder neoplasms is com-
mon and correlates with their malignant potential [2]. EGFR and proliferating cell nuclear antigen
(PCNA) expression has been studied in bladder cancer utilizing urine specimens processed as ThinPrep
[30]. There were no significant associations between EGFR/PCNA and tumor grade. However, EGFR
expression, but not PCNA, was found to be a significant predictor of tumor stage.

E-Cadherin

La e-cadherina es una molécula de adhesión celular que se ha asociado con la invasión y

metástasis de diversas neoplasias malignas. Aunque la disminución de la expresión de E-cadherina
se observa en etapas más altas del cáncer de vejiga,
Comparison Between Urine Cytology and FDA-Approved Markers 119

se sabe que la expresión es más alta en el carcinoma urotelial que en el urotelio benigno. En un
estudio piloto, 21 (100%) de 21 muestras de citología de pacientes con carcinoma comprobado por
biopsia y 10 (53%) de 19 casos benignos mostraron un aumento de los niveles de E-cadherina sobre
la tinción de células escamosas de fondo [31]. Por lo tanto, la sobreexpresión de la e-cadherina se
puede detectar en las muestras de citología de orina DD23.
El anticuerpo monoclonal IgG murino DD23 reconoce un dímero proteico de 185 kDa que se
expresa en células de cáncer de vejiga humana. En un estudio de Sawczuk et al. con 308 muestrasde
citología de la vejiga [32], laexpresión DD23 tuvo una sensibilidad del 81%, que se mejoró al 85%
cuando se combinó con hallazgos citológicos, y una especificidad del 60% (vs. 85% sólo en citología).
El mismo grupo también evalu- ated DD23 para la detección de tumor recurrente. El análisis de 64
casos de carcinoma urotelial recurrente probado en biopsia dio sensibilidades de 70 y 44% y
especificidades de 60 y 92% para DD23 y citología, respectivamente. Cuando estos dos se
combinaron, la sensibilidad se incrementó al 78%. Curiosamente, DD23 mejoró la sensibilidad del
20% (solo citología) al 55% para los tumores de bajo grado y del 64% (solo citología) al 76%
para los tumores de alto grado. Además, dD23 aparentemente no perdió sensibilidad en pacientes
que se sometieron a terapia intravesical después de la cirugía inicial. Por lo tanto, la expresión antigen
DD23 se puede utilizar como complemento a la evaluación citopatológica para mejorar la sensibilidad
de la detección citológica urinaria del carcinoma urotelial .

Comparison Between Urine Cytology and FDA-Approved Markers

Muchos estudios han comparado varios marcadores potenciales de cáncer de vejiga entre sí y con la
citología de orina con- ventional. Como se describe, en la mayoría de los marcadores, la
sensibilidad varía con el grado del tumor y el estadio. Además, la especificidad fue influenciada
por la población del grupo de control (por ejemplo,, resultados falsos positivos en pacientes con
afecciones genitourinarias benignas). La Tabla 7.1 resume algunos de los estudios comparativos que
evalúan la sensibilidad y especificidad de los marcadores y citología aprobados por la FDA. Estos
márs tienen una mayor sensibilidad general, pero una especificidad general más baja que la citología
para detectar el cáncer de vejiga. Van Rhijn et al. [33] también revisó 64 artículos de análisis
comparativo de marcas de cáncer de vejiga y mostró resultados similares para la vigilancia
tumoral. Estos estudios sugieren que las pruebas no invasivas

Table 7.1 La sensibilidad y especificidad para la citología de orina y los marcadores de cáncer de vejiga aprobados por
la FDA de estudios comparativos
Sencivilidad (%)/Especificidad (%)
Study (year) [Ref.] Cytology BTA NMP22 ImmunoCyt UroVysion FDP
Landman et al. (1998) 40/94 40/73 81/77
Ramakumar et al. (1998) 44/95 74/73 53/60
Wiener et al. (1998) [20] 59/100 57/68 48/69
Del Nero et al. (1999) 54/100 54/70 91/77
Sharma et al. (1999) 56/93 68/82 82/82
Sözen et al. (1999) 35/90 69/68 73/85
Giannopoulos et al. (2001) 39/94 72/57 63/74
Messing et al. (2005) [9] 23/93 81/75
Têtu et al. (2005) [7] 29/98 74/62
Mian et al. (2006) [8] 39/99 85/73
Placer et al. (2002) [10] 64/86 80/85
Moonen et al. (2007) [12] 41/90 39/90
Yoder et al. (2007) [13] 61/80 73/87
Sullivan et al. (2009) 21/97 76/63 13/90
van Rhijn et al.a (2005) [33] 48/94 58b,71c/73b,66c 71/73 67/75 79/70 54/61
a
A review article showing the median sensitivity/specificity
b
BTA-stat test
c
BTA-TRAK test
120 7 Urine-Based Assays Complementing Cytologic Examination…

actualmente se utiliza en un entorno de vigilancia, en combinación con la citología de orina,

puede ser capaz de reducir la frecuencia de examen cistoscópico invasivo.
Además de los posibles beneficios clínicos, es necesario considerar el costo de cada prueba para
evaluar su impacto económico. Las pruebas de POC, como BTA y NMP22, son baratas ($20–40/test).
En con- trast, las pruebas que requieren laboratorios especializados, incluyendo InmunoCyt y
UroVysion, cuestan al menos $200 (hasta $900), lo que podría ser incluso más caro que el
cuidado estándar con citología de orina y cistología- copia (aproximadamente $400). Sin embargo,
si un resultado positivo de un marcador conduce a la evitación de pruebas más costosas e invasivas,
como una biopsia, el marcador todavía podría ser rentable.

Conclusión

La citología urinaria, junto con el examen cistoscópico, sigue siendo el procedimiento estándar en la
evaluación de lesiones vesicales para descartar neoplasias. El análisis citológico convencional tiene
una especificidad muy alta en la detección del carcinoma urotelial, pero no es sensible,
especialmente en tumores de bajo grado. Debido a la limitación de la citología de la orina, así como
la naturaleza costosa e invasiva de la cistoscopia, se ha dirigido mucha investigación para desarrollar
marcadores urinarios para la detección no invasiva del cáncer de vejiga. De hecho, muchos de los
marcadores actuales tienen sensibilidades más altas que, con especificidades comparables a, la
citología. Por lo tanto, estas pruebas podrían ser un complemento útil para la citología y la
cistoscopia. to Además, se ha demostrado que algunos de ellos tienen valor pronóstico en
pacientes con carcinoma urotelial. In No obstante, al menos en un futuro próximo, es improbable
que sea factible la eliminación completa de la cistoscopia y/o la citología para la detección y vigilancia
de carcinomas. En consecuencia, es posible que aún sea necesario identificar pruebas no invasivas
adicionales. También se debe investigar más a fondo la rentabilidad de los marcadores.

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Index

A Chromatin condensation, 28
Actinomyces, 53 Chronic cystitis, 48–50
Acute cystitis, 48 Chronic irritation, 51, 52, 76
Adenocarcinoma, 29, 52, 78, 96–99 Cigarette smoking, 76
Advantages and disadvantages Clusters, 8, 13, 21, 24, 26, 27, 38, 83, 84
of various collection methods, 8, 38 Collection techniques, 8–10, 37–44
of various preparations, 8, 10–13 Colorectal carcinoma, 102
Anatomy of lower urinary tract, 17, 18 Contaminants, 33–34, 38
Ancillary tests, 111 Crystals, 3, 32–33, 63, 64
Aromatic amines, 76 Cyclophosphamide, 66, 67, 76
Ascaris lumbricoides, 62 CYFRA 21-1, 116
Aspergillosis, 54 Cystitis, 48–50
Atypical urothelial cells, 52, 105, 106 cystica, 21, 29, 51–52
Aysymmetric unit membrane (AUM), 19, 20 glandularis, 21, 22, 29, 51–52, 96
Cytokeratin, 87, 119
Cytokeratin 20, 87
B Cytologic make-up
Bacille Calmette-Guérin (BCG), 52–54, 66, 91, 105, of brushings urine, 8, 10, 37, 38, 42, 43
107, 112 of ileal conduit urine, 8, 10, 38, 44
Bacteria, 47–50, 69, 70 of retrograde catheterization urine, 8, 9, 37, 38,
Basal cells, 19, 26, 27 42–43
BCG. See Bacille Calmette-Guérin (BCG) Cytologic monitoring of bladder tumors, 104, 105
BK virus, 55–60 Cytology
Bladder barbotage, 8, 9, 38, 40–42 of high grade tumors, 78, 91–96, 115
Bladder cancer antigen, 115 of low grade tumors, 78–80, 115
Bladder extrophy, 21, 23 Cytomegalovirus, 60–61
Bladder tumor antigen, 111, 112
Bladder tumors, 76–100
Bladder wash/washings, 8, 9, 24, 27, 38, 40–42 D
Blastomycosis, 54 DD23, 121
Blood cells, 31–32 Decoy cells, 55–59
Bone marrow transplant recipients, 68 Deeper urothelial cells, 19, 21, 26, 27, 37, 39–41
Busulphan, 66, 68 Direct brushings, 8, 10
Direct sampling techniques, 8–10, 38, 40–43
Distant metastasis, 100–104
C DNA content of bladder tumors, 77
Candida albicans, 54, 55
Carcinogens, 76, 90
Carcinoma in situ, 4, 7, 77, 82, 87–91 E
Catheterized urine, 8, 9, 38, 43 E-cadherin, 120–121
Cell clusters in voided urine, 8, 37–40 Effects of drugs, 66–68
Cell preservation in voided urine, 40 Effects of radiotherapy, 68

L.G. Koss and R.S. Hoda, Koss’s Cytology of the Urinary Tract with Histopathologic Correlations, 123
DOI 10.1007/978-1-4614-2056-9, © Leopold G. Koss 2012
124 Index

EGFR. See Epidermal growth factor and its receptor Instrumentation, 24, 26–28, 33, 37, 38, 40–43, 54, 64,
(EGFR) 80, 106
Electron microscopy of polyomavirus, 56 Intermediate cells, 25, 26, 29, 37, 39
Embryonal intestinal tract, 21 Intestinal metaplasia, 23, 29, 41, 52, 96
Endomitosis, 26 Intestinal type cells, 23, 29, 44, 61
Entrobius vermicularis, 62 Intravesically administered drugs, 66
Eosinophilic cystitis, 50 Invasive urothelial carcinoma, 85–87
Eosinophilic granuloma, 50 Inverted papilloma, 74–75
Eosinopiluria, 32
Epidemiology, 76
Epidermal growth factor and its receptor (EGFR), 120 J
Erythrocytes, 2, 7, 11, 31–32, 38, 48, 79–80, 91 JC virus, 55, 56

F K
Fibrin-fibrinogen degradation product, 113 Ki-67, 120
Fibroblast growth factor receptor 3, 188
Fixatives for liquid-based preparations, 10–15
Flexible cystoscopy, 43 L
Follicular cystitis, 50 Laboratory processing techniques for liquid-based
Follow-up of bladder cancer, 7, 104, 105 preparations, 10–15
Foreign body giant cells, 26 Langhan’s giant cells, 26, 54, 66
Fungi, 54, 55 Leukocytes, 2, 32, 38, 39, 48–50, 66
Leukoplakia, 29, 63, 65, 96
Liquid-based preparations, 10–15, 27, 99, 118
G Lithiasis, 38, 63–65, 80, 105, 106, 116
Grading of urothelial tumors, 77, 78, 82, 84, 85 Low grade papillary urothelial carcinoma, 78–80,
82–84
Low grade papillary urothelial tumors, 78–81
H Lymphocytes, 32, 48, 68, 99, 117
Hematuria, 1, 2, 31, 32, 39, 63, 74, 79, 85, 112, 113,
115, 116
Herpes simplex virus, 59 M
High grade carcinoma, 77–80, 82, 85–96, 120 Macrophages, 26, 31, 38, 48, 66, 69, 70
High grade papillary urothelial carcinoma, 78–80 Make up of voided urine, 37–40
Histologic classification of bladder tumors, 76–77 Malakoplakia, 69–70
Histologic patterns of invasive urothelial carcinoma, 85 Malignant lymphoma, 99, 100, 103, 104
Histologic variants of urothelial carcinoma, Malignant melanoma, 103, 104
96–100 Melamed-Wolinska bodies, 40, 41, 58, 61
Histology of bladder, 18–19 Metaplasia, 23, 29, 41, 51–53, 96
Histology of carcinoma in situ, 87–91 Metastatic tumors, 100–104
Human papillomavirus, 60 Methods of collection, 5, 8–10
Human polyomavirus, 55–60 Mitosis, 28, 85, 120
Hunner’s ulcer, 49 Monitoring renal transplant, 68–69
Hyaluronic acid-Hyaluronidase, 117 MUC7, 118
Mucin 7, 118
Mucus-producing epithelium, 21–23, 51
I Multinucleated umbrella cells, 21, 24–26, 37, 39, 42,
Ileal conduit, 8, 10, 38, 44 43, 54, 58
ImmunoCyt, 113–114, 115, 119, 122 Multiple myeloma, 70, 100
Immunocytochemistry, 5, 15, 42, 59, 87,113, 114,
119–121
Immunodeficiency, 53, 54, 59 N
Indications for urine cytology, 7 Neoplastic hyperplasia, 73
Industrial neoplasms, 76 Nephrogenic adenoma, 52, 96
Indwelling catheters, 76 Nephrogenic metaplasia, 52
Infections, 1, 38, 47–60, 62, 70, 105,106 Non-cellular components, 32–35
Inflammation, 32, 40, 43, 49, 51–54, 59, 63, 64, 67, 79, Non-papillary tumors, 76, 77, 82, 85–96
80, 88, 90, 92, 97, 105, 112 Non-specific cytoplasmic inclusions, 40, 41, 44, 58, 61
Inflammatory pseudopolyp, 49–50 Non-viral inclusions, 61
Index 125

Norcardia, 53 S
Normal urothelium, 18–29 Scanning electron microscopy, 20
Nuclear matrix protein 22, 112–113 Schistosoma hematobium, 1, 62, 63, 76
Seminal vesicle cells, 30, 31
Small cell carcinoma, 99–100
O Space-occupying lesions, 7, 9, 10, 38
Occult malignant tumor, 9 Squamous cell carcinoma, 62, 76, 85,
Occupational hazards, 76 86, 96
Ovum of Schistosoma hematobium, 62, 63 Squamous cells, 28–29
Oxyuris, 62, 63 Squamous epithelium, 21, 23
Staging of urothelial tumors, 87, 88
Superficial umbrella cells, 18, 21–26
P Superficial urothelial cells, 18, 21, 22
p16, 114, 120 SurePath (SP), 8, 10–14, 10–15, 24, 25, 27, 43,
p53, 78, 119–120 80, 94, 119
Paneth cells, 21 Survivin, 116
Papillary hyperplasia, 50–51, 75 SV40 monoclonal antibody, 59
Papillary tumors, 26, 37, 38, 43, 63, 73, 74, 77–84, Systemically administered drugs, 66–68
91–96, 104–106
Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential
(PUNLMP), 78–81 T
Papilloma, 78–80 Telomerase, 116, 117
Parabasal cells, 19, 26, 29 ThinPrep (TP), 8, 10–15, 25, 50, 80, 92, 94, 99, 100,
Paraplegic, 76 119, 120
Parasites, 3, 59, 62, 63, 76 Trematodes, 62
Pathways of bladder tumor, 77–78 Trichomonas, 62, 63
PCR. See Polymerase chain reaction (PCR) Trigone, 18, 21, 23, 28, 51, 74, 91, 102
Plaques, 19, 20, 69 Tuberculosis, 32, 53–54
Polymerase chain reaction (PCR), 59, 117
Polymorphonuclear leukocytes, 32, 48, 50
Polyomavirus, 55–60, 106 U
Pre-cancerous states of uterine cervix, 100–101 UBC tests, 116
Prostatic carcinoma, 102 Ultrastructure of umbrella cells, 19–20
Prostatic cells, 30, 31, 102 Umbrella cells, 18–26, 41
Pseudoclusters, 37–40 Urinalysis, 2, 7
Pseudomembranous trigonitis, 21 Urine-blood barrier, 17, 18, 26, 28
PUNLMP. See Papillary urothelial neoplasm of low Urine cytology, 7, 8, 38, 75, 121
malignant potential (PUNLMP) Urolithiasis, 39, 40, 43, 47, 63, 64, 76,
Pyelonephritis, 48 112, 116
Uroplakins, 20
Urothelial cells from deeper layers, 26, 27
Q Urothelial hyperplasia, 73–74
Quadriplegic, 76 Urothelium, 17–33, 66, 74, 77, 85
Quanticyt, 117–118 UroVysion, 15, 114–115, 118, 121
US FDA-approved markers, 111–115

R
Reactive hyperplasia, 50, 51, 73, 74 V
Renal casts, 34–35 Variants of urothelium, 21, 22, 28, 29, 96
Renal cell carcinoma, 102–103 Vascular endothelial growth factor (VEGF), 113,
Renal tubular cells, 29–30 116, 118
Reporting of cytologic findings, 105–106 Viral infections, 55–61
Retrograde catheterization, 9, 10, 38, 42–43 Voided urine, 8, 9, 37–40, 96, 103
Risk factors, 76, 96, 113 von Brunn’s nests, 21, 22, 29, 51, 74, 89–91