Aspetti endocrini delle malattie neuromuscolari
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Il documento esplora gli aspetti endocrini delle malattie neuromuscolari, evidenziando l'alta prevalenza di ipogonadismo e disfunzioni ormonali nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2. Viene discusa la correlazione tra la funzione testicolare, i marcatori ormonali e la distribuzione adiposa, nonché il rischio aumentato di cancro e altre condizioni metaboliche. Inoltre, si sottolinea la frequente carenza di vitamina D e il suo impatto sulla salute ossea e muscolare nei pazienti con distrofia miotonica.
Aspetti endocrini delle malattie neuromuscolari
- 1. MASTER CENTRO NEMO Università degli Studi di Milano AA2017-2018 ASPETTI ENDOCRINI DELLE MALATTIE NEUROMUSCOLARI Prof.ssa Sabrina Corbetta Professore Associato di Endocrinologia Dip. Scienze Biomediche per la Salute, Università degli Studi di Milano Responsabile Servizio di Endocrinologia e Diabetologia IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi [email protected]
- 2. PROSPETTIVE
- 5. Exercise is the real polypill
- 8. Noduli tiroidei e gozzo Frequenza in DM1 Aumentato rischio di carcinoma della tiroide: 5.5 volte (Win et al. Mayo Clin Proc 2012)
- 9. Alterazioni degli ormoni tiroidei TSH, FT4 e FT3 Ipotiroidismo Prevalenza in DM1 21% Ipertiroidismo Prevalenza in DM1
- 11. Ipogonadismo maschile Sintomi: Deficit di erezione Calo della libido Astenia muscolare Segni: Ginecomastia INFERTILITA’ (segno più precoce) Perdita dei peli terminali Aumento del tessuto adiposo
- 12. Esami: Testosterone SHBG e LH FSH Spermiogramma Aumentato rischio di cancro: Testicoli (5.1 volte) Prostata (2.2 volte) Gadalla et al. JAMA 2011 Prevalenza nel DM1 26% FSH aumentato in DM 48% Prevalenza nel DM2 38% FSH aumentato in DM2 62% 1 paziente su 3 ha sterilità
- 13. IPOGONADISMO: DM-1 (31 pz) 26% Pazienti ipogonadici (n=8) Criteri diagnostici: (European Male Aging Study, NEJM 2010) - 3 sintomi disfunzione sessuale -Testosterone basale < 320 ng/dl -Testosterone libero < 6.4 ng/dl FSH >95 centile dei normali (n=15) Normale funzione gonadica (n=8) 48% 26% Ridotta fertilità* Normale fertilità* 65% 35% * Accertata su 17 pazienti Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 14. IPOGONADISMO: DM-2 (13 pz) Ridotta fertilità* Normale fertilità* 66 % 34% * Accertata su 9 pazienti 62% 38 % 0 % Pazienti ipogonadici (n=5) Criteri diagnostici: (European Male Aging Study, NEJM 2010) - 3 sintomi disfunzione sessuale -Testosterone basale < 320 ng/dl -Testosterone libero < 6.4 ng/dl FSH >95 centile dei normali (n=8) Normale funzione gonadica (n=0) Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 15. Studio della funzione testicolare:
- 16. Insulin-like factor 3 (INSL-3) § INSL-3 è un ormone peptidico prodotto esclusivamente dalle cellule di Leydig il cui ruolo principale è regolare la discesa del testicolo durante lo sviluppo fetale. § Marker di differenziazione e funzione delle cellule di Leydig più sensibile del testosterone.
- 17. Inibina B § Nei soggetti obesi i livelli di Inibina B si riducono all’aumentare del BMI. § L’inibina B è prodotta dalle cellule del Sertoli e secreta bidirezionalmente nell’interstizio cellulare e nel liquido seminale. § In condizioni fisiologiche Inibina B esercita un feedback negativo sulla produzione ipofisaria di FSH, che si perde negli stati di alterata funzione testicolare. § Inibina B è considerata un marker di attività delle cellule del Sertoli e dello stato della spermatogenesi.
- 18. Anti Mullerian Hormone (AMH) § AMH è un ormone glicoproteico prodotto dalle cellule del Sertoli che regola la differenziazione sessuale maschile inducendo la regressione dei dotti Mulleriani. § I livelli di AMH sono alti nella vita fetale e nel bambino, declinano alla pubertà per effetto degli androgeni e rimangono stabili in età adulta.
- 19. Anti Mullerian Hormone (AMH) I livelli di AMH sono regolati positivamente dall’FSH e negativamente dagli androgeni tramite l’AR.
- 20. DM-1 DM-2 Controlli P Testosterone ng/dl 380 (279-515) 324 (268-467) 403 (357-500) ns Testosterone free, ng/dl 7.2 (4.8-9.2) 6.2 (5.2-8.1) - ns Estradiolo pg/ml 42.1 (35.2-55.2) 53.2 (48.9-60.0) - ns Punteggio Androtest 6.5 (4-9) 9 (7-14) - 0.04 LH mUI/ml 7.8 (3.9-12.4) 10.4 (7.9-14.5) 2.7 (2.2-3.9)* <0.001 INSL-3 ng/dl 0.41 (0.35-0.52) 0.41 (0.34-0.60) 0.43 (0.35-0.45) ns Leyding cell function Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 21. Sertoli cell function DM-1 DM-2 Controlli P FSH mUI/ml 13 (5.4-30) 25.8 (17-35) 3.8 (2.7-5.4) <0.001 Inibina B pg/ml 56.1 (6.8-122.4) 33.0 (16.3-64.1) 244.0 (174.3-296.6) * <0.001 AMH ng/ml 1.46 (0.17-4.8) 0.7 (0.41-0.91) 5.7 (3.2-10.15) * <0.001 * Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 22. Controlli DM eugonadici DM ↑ FSH, T = DM ipogonadici P N 32 8 23 13 - DM1/DM2 - 8/0 15/8 8/5 ns Età, anni 46.5 (40.5-51.5) 41.5 (28.0-61.5) 46.0 (40.0-59.0) 51.0 (44.5-57.0) ns FSH mUI/ml 3.8 (2.7-5.4) 4.2 (2.8-4.6) 18.9 (12.1-31.0)** 29.8 (17.8-34.0)** <0.001 Testosterone ng/dl 403 (357-500) 432 (379-474) 440 (352-557) 241 (203-242)** <0.001 AMH ng/ml 5.7 (3.2-10.1) 8.2 (5.1-9.5) 0.8 (0.4-1.14)** 0.5 (0.1-1.1)** <0.001 Inibina B pg/ml 240 (168-296) 192 (102-306) 44 (16-76)** 16 (2-35)** <0.001 INSL-3 ng/dl 0.43 (0.34-0.45) 0.39 (0.35-0.43) 0.51 (0.41-0.59) 0.33 (0.31-0.39)* 0.04 Waist/hip 0.91 (0.89-0.94) 0.93 (0.91-0.97) 0.98 (0.95-1.0)** 0.99 (0.97-1.0)** <0.001 Massa grassa % 22.4 (18.0-24.0) 21.4 (20.5-27.0) 26.9 (26.5-30.0)** 30.0 (28.1-38.3)** <0.001 Massa muscolare % 52.2 (46.3-56.6) 40.0 (36.7-43.9) 32.7 (24.4-44-2)* 34.6 (20.6-41.6)* <0.001 HOMA 1.2 (0.9-1.9) 1.0 (0.3-1.1) 1.5 (0.8-2.9) 2.2 (1.5-3.8) ns Trigliceridi mg/dl 92 (75-123) 124 (93-261) 136 (93-177) 117 (104-150) ns Dislipidemia % 46% 62% 47% 69% ns * vs controlli ** vs controlli e DM eugonadici
- 23. § In un modello di regressione lineare multipla i livelli di testosterone libero correlano negativamente con la massa grassa e l’HOMA dopo aggiustamento per età e BMI nei pazienti DM1 e DM2. Testosterone libero Testosterone libero, ng/dl 0 2 4 6 8 10 12 14 16 HOMA-IR 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Massagrassa,% Testosterone libero, ng/dl r = -0.3 P = 0.04 r = -0.43 P = 0.003 Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 24. CONCLUSIONI: • Un ipogonadismo sintomatico è presente nel 26-38% dei pazienti affetti da distrofia miotonica di tipo 1 e 2 mentre un ipogonadismo subclinico è ancora più frequente. • L’insufficienza delle cellule di Leydig e del Sertoli è associata ad una riduzione dei livelli di INSL-3 - AMH e Inibina B ed è correlata alla distribuzione adiposa viscerale. Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 25. Aumentato rischio di cancro: Endometrio (7.6 volte) Ovaio (5.2 volte) Gadalla et al. JAMA 2011 Ridotta riserva ovarica Scarsa risposta alla stimolazione ovarica controllata (minor numero di oociti) Fertilizzazione e qualità dell’embrione è inalterata Ipogonadismo femminile
- 28. Diabete Mellito - Insulinoresistenza Prevalenza di diabete nel DM1 3% Prevalenza di diabete nel DM2 38% Prevalenza nel DM1 54% Prevalenza nel DM2 76% Ipertrigliceridemia 67% Basso colesterolo HDL 35% Dislipidemia Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 29. Adiposità Circonferenza vita aumentata Massa grassa aumentata Massa muscolare ridotta Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 30. Steatosi Epatica Prevalenza nel DM1 54% Prevalenza nel DM2 76% Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 31. Grasso Epicardico Prevalenza nel DM1 52% Prevalenza nel DM2 44% Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 32. DM1 DM2 Controlli P n 31 13 32 ns Waist/hip 0.98 (0.94-1.01) 0.98 (0.95-1.03) 0.91 (0.89-0.94) * 0.001 Massa grassa (%) 28.2 (22.0-33.2) 27.0 (21.3-29.8) 22.4 (18.0-24.4) * 0.001 Massa muscolare (%) 34.4 (22.9-41.5) 40.8 (33.6-47.1) 52.2 (46.3-56.6) * 0.001 Diabete mellito 3% 38% - 0.059 HOMA-IR 1.3 (0.8-2.2) 2.8 (1.2-4.2) 1.2 (0.8-1.7) ns Epatosteatosi (%) 54% 76% - ns Grasso epicardico (> 4mm in sistole) 52% 44% - ns Trigliceridi (mg/dl) 129 (96-187) 110 (92-154) 92 (75-123) * 0.01 Dislipidemia % 60% 70% 46% ns REE/Kg 17.8 (15.9-20.4) 18.3 (16.2-20.4) 20.1 (18.1-21.1) * 0.01 Caratteristiche metaboliche Passeri et al. Eur J Clin Invest 2015;45:702-710
- 33. Osso Bambino Frequenti deformazioni delle ossa del massiccio facciale e del cranio e deformazioni del rachide (scoliosi) Adulto Rischio di frattura aumentato di 2.4 volte in DM Verosimile OSTEODISTROFIA, più che OSTEOPOROSI BMD/DEXA non predittiva del rischio di frattura
- 34. Vitamina D Livelli di 25 idrossi vitamina D ridotti in DM (fino al 90% dei pazienti) Iperparatiroidismo si sviluppa nel 25% dei pazienti Ipovitaminosi D può peggiorare la debolezza muscolare
- 35. OSTEOPOROSI CARENZA DI VITAMINA D Se severa e prolungata Aumento PTH Riduzione calcemia Aumento del turnover osseo ed in particolare dell’attività di riassorbimento Riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio OSTEOMALACIA FRATTURE Miopatia prossimale Disturbi dell’equilibrio Rischio di cadute
- 36. METABOLISMO CALCIO-FOSFORICO • Ipovitaminosi D asintomatica (25OHD < 30 ng/ml) è presente in più del 90% dei pazienti DM. • Iperparatiroidismo secondario (PTH> 60 pg/ml) è presente nel 20% dei casi di ipovitaminosi D. 25OHD < 10 ng/ml 25OHD 11-30 ng/ml 25OHD > 30 ng/ml n (%) 14 (41) 17 (50) 3 (9) PTH pg/ml 51 ± 3 43 ± 4 25 ± 5 Calcemia mg/dl 9.4 ± 0.2 9.5 ± 0.3 9.3± 0.4
- 37. J Neurol Sci 2013;331:132-5. Vitamin D, parathyroid hormone and muscle impairment in myotonic dystrophies. Passeri E, Bugiardini E, Sansone VA, Valaperta R, Costa E, Ambrosi B, Meola G, Corbetta S. Parathyroid function in Myotonic Dystrophy (DM) patients has been poorly investigated. Parathyroid and muscle parameters were assessed in 31 male DM1 (44±2 years), 13 male DM2 (56±2 years) and 32 healthy controls. Hyperparathyroidism was diagnosed in 18% of patients without differences between DM types. In all DM patients, hyperparathyroidism was associated with normocalcemia but one with hypercalcemia. DM patients presented significantly higher PTH and lower vitamin D (25OHD) compared with controls, also considering seasonality. Severe vitamin D deficiency (25OHD<10 ng/ml) was diagnosed in 40% and hypovitaminosis D (25OHD<30 ng/ml) occurred in 88% of DM patients. About one-third of DM1 presented hypophosphatemia associated with elevated PTH levels. Serum 25OHD levels negatively correlated with PTH and with body fat mass. Considering DM1 patients, serum PTH levels positively correlated with CTG triplet repeats. Furthermore, PTH levels negatively correlated with total modified Medical Research Council (MRC) and positively with Muscular Impairment Rating Scale (MIRS). By contrast, in DM2 patients muscle assessment did not show any correlation with parathyroid function. In conclusion: 1) severe vitamin D deficiency is common in DM patients and it is associated with secondary hyperparathyroidism; 2) primary hyperparathyroidism, though rare, may occur; 3) increased adiposity in DM may be a risk factor for hypovitaminosis D; and 4) high serum PTH levels may indicate a muscle impairment, at least in DM1.
- 38. Conclusioni üLe alterazioni ormonali sono frequenti nei pazienti con DM üLe alterazioni più precoci sono a carico delle gonadi e a volte precedono i sintomi muscolari üLe alterazioni ormonali diventano più frequenti con il passare degli anni per cui è necessario uno screening periodico üSe non riconosciute e corrette, possono peggiorare i sintomi della malattia neuromuscolare
- 41. MINERALIZZAZIONE OSSEA • Sorprendentemente, la mineralizzazione ossea (DEXA) sia a livello femorale che lombare è risultata nella norma in tutti i pazienti, eccetto 3 casi di osteopenia. • Seppure nei limiti di normalità, la BMD femorale nei pazienti ipogonadici è risultata inferiore rispetto ai pazienti eugonadici, dopo aggiustamento per età. BMD g/cm2 T-score femore (intero) 1.055 ±0.12 0.15 ± 0.7 femore (collo) 0.923 ±0.12 -0.05 ± 0.9 lombare (L1-L4) 1.110 ±0.09 0.13 ± 0.8 0,80 0,85 0,90 0,95 1,00 1,05 1,10 * Ipogonadici n=11 Eugonadici n=23 P = 0.04 BMDfemoreintero
- 42. FUNZIONE GONADICA E OSSO Testosterone libero (ng/dl) 0 2 4 6 8 10 12 14 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 0 2 4 6 8 10 12 14 BMDfemoreintero 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 BMDcollofemore r= 0.459 P=0.01 r= 0.383 P= 0.03 Testosterone libero (ng/dl) • La densita minerale ossea femorale correla positivamente con il testosterone libero (calcolato), dopo aggiustamento per età, sia a livello del collo che del femore intero.
- 43. ESTRADIOLO • Nessun caso di ipoestrogenismo. • Nessuna correlazione tra livelli di estradiolo e BMD femorale/lombare. Normal range Estradiolo pg/ml 48.1 ± 13.1 10-50
- 44. • Marker di funzionalità delle cellule di Leydig e di anabolismo osseo. • Topi k.o. per il recettore di INSL3 presentano una drammatica riduzione dell’osso trabecolare e del volume osseo totale. • Nell’uomo i portatori della mutazione T222P di Rxfp2 presentano normali livelli di testosterone ma un maggior rischio di osteoporosi. INSL3
- 45. INSL3 n I livelli di INSL-3 sono ridotti nei pazienti DM ipogonadici rispetto agli eugonadici. n Nei pazienti ipogonadici INSL-3 correla positivamente con la BMD femorale. Ipogonadici n=11 Eugonadici n=23 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 * INSL3(ng/ml) P = 0.004 Controlli n=30 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 -0,2 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 BMDfemoreintero INSL-3(ng/ml) r= 0.748 P=0.04
- 46. OSSO E SINDROME METABOLICA • massa grassa, • massa muscolare, • insulinoresistenza • livelli di vitamina D Massa grassa % Non vi è alcuna correlazione nei pazienti DM tra BMD lombare/femorale e: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 BMDfemoreintero 25OHD (ng/ml) 0 10 20 30 40 50 60 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 BMDfemoreintero 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 BMDfemoreintero HOMA-IR
- 47. BMD e forza muscolare nei DM1
- 48. MD1 MD2 Controls P BMD mean arms, g/cm2 0.863 (0.821-0.892) 0.788 (0.741-0.860) 0.775 (0.756-0.798) 0.001* BMD toracic spine, g/cm2 0.987 (0.799-1.041) 0.901 (0.835-0.979) 0.787 (0.709-0.918) ns BMD lumbar spine, g/cm2 1.167 (1.042-1.264) 1.107 (1.018-1.173) 1.019 (0.945-1.128) 0.01* BMD pelvis, g/cm2 1.275 (1.150-1.393) 1.113 (1.003-1.134) 1.067 (1.035-1.277) 0.01* BMD mean legs, g/cm2 1.321 (1.231-1.369) 1.209 (1.147-1.272) 1.172 (1.119-1.260) 0.02* Head BMD, g/cm2 2.070 (1.717-2.571) 1.855 (1.669-2.129) 1.976 (1.769-2.152) ns Total BMD, g/cm2 1.202 (1.105-1.297) 1.079 (1.049-1.170) 1.065 (1.037-1.178) 0.003* BMD by DEXA total body in patients affected with myotonic dystrophy type 1 and 2 compared to healthy controls MD1: Myotonic dystrophy type 1; MD2 Myotonic dystrophy type 2; *Controls Versus MD1 patients
- 49. CONCLUSIONI: • I pazienti DM non presentano un quadro di osteopenia/osteoporosi nonostante la presenza di molteplici fattori di rischio quali l’ipogonadismo, l’ipovitaminosi D, l’adiposità viscerale, l’insulinoresistenza, la ridotta attività fisica e l’atrofia muscolare. • La ridotta funzione gonadica, sia in termini di produzione di testosterone che di INSL3, influenza negativamente la mineralizzazione ossea interessando prevalentemente il distretto femorale.
- 50. irisin
- 51. Dozio et al. Frontiers in Endocrinology 2017;8:320.
- 52. Dozio et al. Frontiers in Endocrinol 2017;8:320.