![KESIMPULAN
Optimalisasi faktor-2 yg dpt mempengaruhi
BA, BE, atau korelasi IVIV; pemilihan zat
aktif, pertimbangan formulasi, proses
Penentuan klasifikasi biofarmasetika (BCS)
kelarutan ~ Dose Number [Do]
pelepasan ~ Dissolution Number [Dn]
permeabilitas ~ Absorption Number [An]](https://image.slidesharecdn.com/materi3-240108021136-c68e02d7/85/MATERI-3-Sistem-Klasifikasi-Biofarmasetika-BCS-ppt-32-320.jpg)
MATERI 3. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (BCS).ppt
- 2. Teori dasar Kelarutan zat aktif Pelepasan zat aktif dari sediaan (formulasi) dlm btk terlarut (Disolusi) kelarutan Permeabilitas Kelas I tinggi* tinggi Kelas II** rendah tinggi Kelas III tinggi* rendah Kelas IV rendah rendah * kelarutan zat aktif tinggi dan terlarut dgn cepat (formulasi) ** jika Do rendah ~ kemungkinan besar ada korelasi In vitro / in vivo
- 3. DEFINISI model eksperimental yang mengukur permeabilitas dan kelarutan suatu zat dalam kondisi tertentu Sistem ini dibuat untuk pemberian obat secara oral. Untuk melewati studi bioekivalen secara in vivo, suatu obat harus memenuhi persyaratan kelarutan dan permeabilitas yang tinggi
- 4. TUJUAN BCS Meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses peninjauan dengan merekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi uji bioekivalensi. Merekomendasikan kelas pelepasan cepat dari bentuk sediaan padat oral yang secara bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro. Merekomendasikan suatu metode untuk klasifikasi yang sesuai dengan disolusi bentuk sediaan dengan karakteristik kelarutan dan permeabilitas produk obat.
- 5. Biopharmaceutics Classification System • BCS is a scientific framework for classifying drug substances based on their aqueous solubility and intestinal permeability. When combined with the dissolution of the drug product, BCS takes into account three major factors that govern the rate and extent of absorption from IR solid oral dosage forms: dissolution, solubility and intestinal permeability. BCS Guidance: For IR drug products, non-NTI drug products
- 6. Biopharmaceutics Classification System Drug Substance Solubility Permeability High High Drug Product Dissolution Very Rapid Low Low Rapid Slow
- 8. • menunjukkan penyerapan yang tinggi dan disolusi yang tinggi. • Senyawa ini umumnya sangat baik diserap. • diformulasikan sebagai produk dengan pelepasan segera, laju disolusi umumnya melebihi pengosongan lambung Kelas I : Metoprolol, Diltiazem, Verapamil, Propranolol. hampir 100% penyerapan (setidaknya 85% dari produk larut dalam 30 menit dalam pengujian disolusi in vitro dalam berbagai nilai pH), oleh karena itu data bioekivalensi in vivo tidak diperlukan untuk menjamin perbandingan produk
- 9. • memiliki daya serap yang tinggi tetapi laju disolusi rendah. • Dalam disolusi obat secara in vivo maka tingkat penyerapan terbatas kecuali dalam jumlah dosis yang sangat tinggi. Kelas II : Fenitoin, Danazol, Ketokonazol, asam mefenamat, Nifedipine. • Penyerapan obat untuk kelas II biasanya lebih lambat daripada kelas I dan terjadi selama jangka waktu yang lama • Korelasi in vitro-in vivo (IVIVC) biasanya diterima untuk obat kelas II.
- 10. • Permeabilitas obat berpengaruh pada tingkat penyerapan obat, namun obat ini mempunyai laju disolusi sangat cepat • Obat ini menunjukkan variasi yang tinggi dalam tingkat penyerapan obat. Kelas III: Simetidin, Acyclovir, Neomycin B, Captopril • Karena pelarutan yang cepat, variasi ini disebabkan perubahan permeabilitas membran fisiologi dan bukan faktor bentuk sediaan tersebut. • Jika formulasi tidak mengubah permeabilitas atau waktu durasi pencernaan, maka kriteria kelas I dapat diterapkan
- 11. • Senyawa ini memiliki bioavailabilitas yang buruk. Biasanya mereka tidak diserap dengan baik dalam mukosa usus. • Senyawa ini tidak hanya sulit untuk terdisolusi tetapi sekali didisolusi, sering menunjukkan permeabilitas yang terbatas di mukosa GI. Kelas IV : taxol, hydroclorthiazia de, furosemid. Cenderung sangat sulit diformulasikan
- 12. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BCS •Laju disolusi •Kelarutan •Permeabilitas
- 13. Disolusi • USP : suatu produk obat dikatakan cepat melarut jika tidak kurang dari 85% dari jumlah berlabel bahan obat larut dalam waktu 30 menit Kelarutan • menentukan kesetimbangan kelarutan suatu obat dalam kondisi pH fisiologis • Profil kelarutan obat pada 37 ± 1oC dalam media air dengan rentang pH 1-7,5 Permeabilitas : • didasarkan langsung pada tingkat penyerapan usus suatu obat pada manusia atau tidak langsung pada pengukuran laju perpindahan massa melintasi membran usus manusia • sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada manusia adalah 90% atau lebih dari dosis yang diberikan, berdasarkan pada keseimbangan massa atau dibandingkan dengan dosis pembanding intravena
- 14. Permeabilitas zat aktif tinggi Bioavailabilitas Absolut ≳ 90% Nilai kesetimbangan kembali (Mass Balance Recovery) ≳ 90% metode in vitro Permeabilitas (apparent) tergantung pada: Transpot perlintasan dinding sal.cerna Tempat absorbsi (Site of Absorption) Obat hrs berupa larutan pd tempat abs. Obat berada (kontak) didaerah abs.selama waktu tertentu
- 15. BCS dari zat aktif kelas 1 : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggi kelas 2 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggi kelas 3: kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah kelas 4 : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif) Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam daftar obat esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada dipasar) dari obat larut dalam ≤250 ml media air pada kisaran pH 1,2 s/d 6,8 pada suhu 37±1°C. Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo. Permeabilitas dalam usus tinggi(dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia ≥85% dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya. 15
- 16. BCS dijelaskan melalui 3 bilangan/angka : An ~ bil. Abs. (absorption number) Do ~ bil. Dosis (dose number) Dn ~ bil.Disolusi (dissolution number)
- 17. Bilangan Absorbsi Fungsi permeabilitas sal.cerna dgn senyawa obat ABS GI GI eff T T T R P An
- 18. ABS GI GI eff T T T R P An Effective permeability Radius of GI Residence time in GI Time required for complete absorption
- 19. An < 1.15 F < 0.90 Permeability ~ Low F(solution) vs An 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 An F A n e F 2 1 BA in the absence of formulation factors
- 20. An ≳ 1.15 F ≳ 0.90 Permeability ~ High F(solution) vs An 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 An F A n e F 2 1 BA in the absence of formulation factors
- 21. Bilangan Dosis fungsi kelarutan senyawa obat S W ater C V D Do D / Vwater >> CS ~ High Do kelarutan tinggi D / Vwater << CS ~ Low Do kelarutan rendah Solubility Issues Highest Dose Unit 250 mL Solubility
- 22. Solubility mg/mL DISS GI GI S T T T C r D Dn 2 3 Diffusivity 5x10-6 cm2/s Density 1.2 mg/cm3 Particle Radius 25 mm Residence time in GI 180 min Time required for complete dissolution Dissolution Number A function of drug release from formulation
- 23. Larutan (Oral) ~ F = f(perm) ⇨ An First pass metabolism (variability) Low g.i. permeability (variability) Solid (Oral) F dpt lbh kecil dari hasil prediksi nilai An Kelarutan zat aktif Pelepasan zat aktif ~ Disolusi formulasi diabaikan
- 24. Zat sukar larut / pelepasan lambat A & B A B Dn ~ 0.69 ~ 0.36 Dose (mg) 400 2.5 Vwater (L) 0.250 0.250 CS (mg/L) 32 17
- 25. Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products A & B In 250mL water – Initial gastric volume A B Dn ~ 0.69 ~ 0.36 Dose (mg) 400 2.5 Vwater (L) 0.250 0.250 CS (mg/L) 32 17 Do 50 0.59 Max dissolved (mg) 8.0 mg (D =400mg) 4.25 mg (D = 2.5mg)
- 26. Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products A & B Mechanism Equilibrium Kinetic (Solubility-Limited) (Dissolution Rate-Limited) A B Dn ~ 0.69 ~ 0.36 Dose (mg) 400 2.5 Vwater (L) 0.250 0.250 CS (mg/L) 32 17
- 27. Poorly Soluble Drugs / Slowly Releasing Products A & B A B Dn ~ 0.69 ~ 0.36 Dose (mg) 400 2.5 Vwater (L) 0.250 0.250 CS (mg/L) 32 17 Papp > 14 < 6 Class II Class IV
- 28. Do Dn An Kelas I Low * High * * High Kelas II*** Low * Low High Kelas II High Low High Kelas III Low * High * * Low Kelas IV Low * Low Low Kelas IV High Low Low * Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation *** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable Aplikasi – BE & korelasi in vivo-in vitro
- 29. Do Dn An Class I Low * High * * High Class III Low * High * * Low * Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation *** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable Class I – No 1st Pass ~ Bioequivalent Class III & Class I + 1st Pass ~ Bioequivalent if Powered Properly
- 30. Do Dn An Class II*** Low * Low High Class II High Low High Class IV Low * Low Low Class IV High Low Low * Highly-soluble substance * * Rapidly-releasing formulation *** In vitro / in vivo correlation (IVIVC) highly probable Class II ~ Bioequivalent if dissolution data match at pH 1, pH 4.5, Ph 6.8 (If 1st pass ~ Power Properly) Highest probably of IVIVC ~ Especially of Do is low Low Dn (slow release) can result from Equilibrium (solubility), Kinetic (dissolution rate),or Formulation Limitations
- 31. Do Dn An Class II Low Low High Class II High Low High Class IV Low Low Low Class IV High Low Low Slow release (low Dn) due to: Slow Releasing Formulation ~ Might be a Freely Soluble Substance (Low Do) Any Formulation ~ Kinetic (Dissolution Rated Limited) Substance Any Formulation ~ Equilibrium (Solubility Limited) Substance (High Do)
- 32. KESIMPULAN Optimalisasi faktor-2 yg dpt mempengaruhi BA, BE, atau korelasi IVIV; pemilihan zat aktif, pertimbangan formulasi, proses Penentuan klasifikasi biofarmasetika (BCS) kelarutan ~ Dose Number [Do] pelepasan ~ Dissolution Number [Dn] permeabilitas ~ Absorption Number [An]
- 33. High Dn Class I High Do Low Do IVIVC > Low Dn Class II High An Class I or II High Dn Class III Low Dn Class IV Low An Class III or IV Test Drug High Permeability Low Permeability BE Dissolution predicts PK BE if Dissolution = BE Variability
- 34. Hipotesa berdasarkan hasil penelitian Class I drug products are bioequivalent First Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues Class II drug products are usually bioequivalent if dissolution profiles match (pH 1, pH 4.5, pH 6.8) If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues Certain excipients might alter g.i. permeability (???)
- 35. Class III drug products are bioequivalent if study is powered account for variability Lower permeability = higher variability ~Design Issues If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues Certain excipients alter g.i. permeability Class IV drug products are often unpredictable
- 36. Class I drug products are bioequivalent First Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues Certain excipients might alter g.i. permeability (???) Guidance permits BE waiver Class II drug products are usually bioequivalent if dissolution profiles match (pH 1, pH 4.5, pH 6.8) If first Pass Metabolism ~ Variability ~ Design Issues Certain excipients might alter g.i. permeability (???) Class II drugs that employ surfactant ?