Reda Gregorio. Il ruolo del calcio e della vitamina D. ASMaD 2011

Il ruolo del calcio e della Vitamina D Dott. Gregorio Reda Responsabile SSD di Endocrinologia, Ospedale S.Pertini ASL RMB Roma

SIOMMMS: linee guida per la diagnosi, prevenzione e terapia dell’osteoporosi “ Un adeguato apporto di calcio e Vitamina D rappresenta la premessa ineludibile per qualsiasi trattamento farmacologico specifico. La carenza di calcio e Vitamina D è la causa più comune di mancata risposta alla terapia farmacologica dell’osteoporosi”

Nota 79 “ Prima di iniziare la terapia con i farmaci sopraindicati, in tutte le indicazioni è raccomandato un adeguato apporto di calcio e Vitamina D, ricorrendo, ove dieta ed esposizione solare siano inadeguati, a supplementi con Sali di calcio e Vitamina D3(e non ai suoi metaboliti idrossilati)”

In tutti i trials terapeutici condotti sinora sull’attività anti-fratturativa dei farmaci (bisfosfonati, SERMS, teriparatide, PTH 1-84, ranelato di stronzio) sia per i pazienti in placebo che in quelli in trattamento attivo veniva utilizzato un adeguato apporto di calcio e Vitamina D. Un inadeguato apporto di calcio e Vitamina D riduce gli effetti terapeutici dei farmaci per la terapia dell’osteoporosi

Vitamina D: forme naturali biologicamente più importanti

V I T A M I N A Micronutriente essenziale per l'uomo in quanto non sintetizzato dall’organismo. Pertanto deve essere assunto con la dieta. Messaggero chimico prodotto dall’organismo che trasmette segnali da una cellula (o un gruppo di esse) ad un'altra cellula (o altro gruppo). Questi modula il metabolismo e/o l'attività di tessuti ed organi dell'organismo stesso. O R M O N E

Fabbisogno minimo di Vitamina D Dal 2° mese di vita fino all’adolescenza: 200 UI/die Età adulta: 400-600 UI/die Sopra i 70 anni: 800-1000 UI/die

L’esposizione al sole di braccia, gambe e capo per 5-30 minuti (a seconda del tempo atmosferico, della stagione, della latitudine e della pigmentazione della pelle) tra le ore 10:00 e le 15:00 due volte a settimana è spesso sufficiente. L'esposizione al sole in costume da bagno sino a provocare un minimo eritema cutaneo è equivalente all‘assunzione di circa 20.000 UI di vitamina D 2 . Fabbisogno di vitamina D

Quale vitamina D dosare? Sebbene la 25-(OH) D3 abbia un’attività biologica limitata, è il metabolita principale in circolo ed è ritenuta un indice generale della biodisponibilità della vitamina.

Ipovitaminosi D: cause Deficit di vitamina D : età avanzata, scarsa esposizione alla luce solare, eccessivo uso di creme solari, cute pigmentata, latitudine, insufficiente apporto alimentare, malattie gastrointestinali(gastrectomia, m.celiaco, by-pass intestinale), obesità. Alterazione del metabolismo della vitamina D : insufficienza renale cronica, insufficienza epatica grave, iperparatiroidismo, ipertiroidismo, farmaci come fenobarbital, fenitoina, glucocorticoidi, rifampicina, tiazidici, litio, anti-retrovirali, lassativi.

Livelli di Vitamina D e mineralizzazione ossea Diretta correlazione tra livelli di 25-OH-Vitamina D e densità minerale ossea La densità ottimale si ottiene per livelli plasmatici di 25-OH-Vitamina D di 30-40 ng/ml o più. (Bischoff-Ferrari HA et al.”Estimation of optimal serum concentration of 25-OH Vitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006; 84: 18-28)

Carenza di vitamina D  assorbimento intestinale di calcio  calcemia  PTH  turnover osseo con prevalenza dell’attività di riassorbimento Osteoporosi Fratture Se severa e prolungata Osteomalacia Miopatia prossimale  Rischio di cadute Carenza di vitamina D e rischio di frattura

Ipovitaminosi D: dimensioni del problema. Una vera pandemia “ Prevalenza di ipovitaminosi D in Italia tra le persone anziane” (60-80 anni): ipovitaminosi 76%, ipovitaminosi grave 26% Isaia – Adami et al. Osteoporosis International 2003

Prevalenza della ipovitaminosi D in donne in premenopausa. Adami et al. Bone 2009

According to several studies, 40 to 100% of U.S. and European elderly men and women still living in the community (not in nursing homes) are deficient in vitamin D. N Engl J Med 2007;357:266-81.

S T A T O V I T A M I N I C O D I N E U R O P A Kuchuk et al J Bone Miner Res. 2009

A C H I D O S A R E L A V I T A M I N A D Per approfondimento diagnostico dell’osteoporosi. Soggetti con sospetta o nota diagnosi di malassorbimento. Soggetti immobilizzati e/o che non si espongono alla luce solare (in particolare se con cute particolarmente pigmentata). Soggetti che assumono particolari farmaci. Diagnosi differenziale miopatie prossimali. Screening sulla popolazione generale Holick N Engl J Med 2007

Il calcio Il più abbondante tra gli elettroliti corporei 1% nel plasma e 99% nell’osso Calcemia controllata da PTH e calcitriolo

Fabbisogno di calcio mg/die 1-5 anni 800 6-10 anni 800-1200 11-24 anni 1200-1500 25-50 anni 1000 50-65 anni 1000 Sopra i 65 anni 1500 Gravidanza o allattamento 1200-1500

Cause di ipocalcemia Ipoparatiroidismo acquisito e genetico Ipovitaminosi D Insufficiente apporto di calcio con la dieta Iperfosfatemia Ipomagnesiemia Pancreatite acuta, alcolismo, cirrosi epatica Hungry bone sindrome Farmaci(aminoglicosidi, anti-convulsivanti, bisfosfonati, chelanti del calcio, cisplatino, chetoconazolo)

“ Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women” 3270 donne francesi al di sopra dei 65 anni. 1200 mg di calcio e 800 U.I. di Vitamina D3 al dì per tre anni Riduzione del rischio di frattura del femore del 43% e delle fratture di bacino e delle fratture non vertebrali del 32% Chapuy MC et al N.E.J.M.:1992;327: 1637-42

Forza muscolare e cadute Il deficit di Vitamina D provoca debolezza muscolare. L’aumentato introito di Vitamina D riduce il rischio di cadute del 72% Broe KE et al.”A higher dose of Vitamin D reduce the risk of falls in nursing home resident: a randomized, multiple-dose study”. J Am Geriatr Soc. 2007;55:234-9

V I T A M I N A D 2 O V I T A M I N A D 3 50.000 UI

T E R A P I A O R A L E O I N T R A M U S C O L O Romagnoli JCEM 2008 D3 OS ECCEZIONE Sindrome da malassorbimento Patologie epato-biliari

Terapia con calcio e Vitamina D nei pazienti con osteoporosi 1000 mg di calcio e 800-1000 UI di colecalciferolo al giorno per os. In caso di grave deficit iniziare con 50.000 U.I. una volta alla settimana per 8 settimane o 100.000 UI in bolo per os una tantum per rifornire i depositi, per poi passare alla dose di mantenimento.

La farmacocinetica della Vitamina D consente la somministrazione di boli settimanali, mensili, trimestrali o addirittura annuali con potenziali benefici in termini di aderenza

DEFICIT VITAMINA D IPO- PARATIROIDISMO

Il rischio di sovradosaggio e di effetti tossici è più alto con l’uso del calcitriolo e dei derivati 1α-idrossilati, quali 1α-calcidolo e diidrotachisterolo, mentre la somministrazione di vitamina D 3 può causare ipercalcemia e ipercalciuria solo per dosaggi superiori a 50.000 UI al dì

Take home messages Un corretto apporto di calcio e Vitamina D è necessario per una normale mineralizzazione ossea L’ipovitaminosi D aumenta il rischio di cadute e fratture ossee e rende meno efficace la terapia farmacologica dell’osteoporosi La carenza di Vit D è frequentissima nelle popolazioni anziane che sono quelle soggette all’osteoporosi, ma anche nei soggetti più giovani La supplementazione di calcio e Vit. D con la dieta è pertanto quasi sempre necessaria nella prevenzione e terapia dell’osteoporosi Un corretto apporto di calcio e Vit D è già di per se capace di ridurre il rischio di fratture da osteoporosi In generale il dosaggio plasmatico della 25 OH Vitamina D3 non è necessario ma si può direttamente prescrivere insieme al calcio in aggiunta ai farmaci per l’osteoporosi

Cause di ipocalcemia Inadeguato apporto di calcio

Deficit di Vitamina D Solo il 10-15% del calcio alimentare viene assorbito.

Fattori che influiscono sulla produzione cutanea di vitamina D La latitudine: minore è la latitudine e maggiore è la sintesi di vitamina D a parità di tempo e colore della pelle la stagione dell’anno: massima sintesi di vitamina D nel periodo estivo e minima o nulla nel periodo invernale, in base alla latitudine l’ora del giorno: massima sintesi di vitamina D intorno alle 12 l’altitudine: maggiore è l’altitudine e maggiore è la sintesi cutanea di vitamina D, comunque in relazione all’inquinamento atmosferico l’inquinamento atmosferico: maggiore è l’inquinamento atmosferico e minore è la sintesi cutanea di vitamina D il colore della pelle: gli individui di pelle scura necessitano di un tempo 5–10 volte più lungo di esposizione solare, rispetto agli individui di pelle chiara, per raggiungere gli stessi valori di vitamina D la superficie corporea esposta al sole: maggiore è la superficie corporea esposta e maggiore è la produzione cutanea di vitamina D l’uso di filtri solari: la sintesi cutanea di vitamina D varia in relazione al fattore di protezione le caratteristiche individuali: variazioni dell’attività del metabolismo della vitamina D.

Ipovitaminosi D Nei mesi da ottobre a marzo la produzione di vitamina D è virtualmente assente a causa dell’angolo di incidenza dei raggi solari. Dopo 3 ore di esposizione solare

Quando effettuare lo screening per l’ipovitaminosi D Diagnosi nota o sospetta di malassorbimento Soggetti immobilizzati e/o che non si espongono alla luce solare Approfondimento diagnostico dell’osteoporosi Assunzione di determinati farmaci

0 20 40 60 80 100 120 Deficienza Insufficienza Ottimale 25(OH)D sierica (nmol/L) Modificato da Whiting SJ et al. J Nutr 2005 Deficienza Insufficienza Ottimale rachitismo osteomalacia Perdita degli effetti calciotropici osteoporosi mialgia, astenia, sarcopenia ipertensione/malattie cardiovascolari Perdita degli effetti antiproliferativi cancro (mammella, colon, prostata) Perdita degli effetti immunomodulatori diabete, malattie infettive, sclerosi multipla, LES, AR Stato vitaminico D e malattie correlate

EZIOLOGIA DELL’ IPOCALCEMIA Pseudoipocalcemia (ipoalbuminemia, gadolinio) Ipovitaminosi D (malnutrizione, IRC, malassorbimento) Iatrogena (bifosfonati, cisplatino, diuretici, antiepilettici) Funzionale (ipomagnesemia, ipermagnesemia) Eccessiva mineralizzazione (metastasi osteoaddensanti, hungry bone syndrome) Zivin JR et al Am J Kidney Dis 2001 Apr;37(4):689-98.

Farmaci contenenti solo vitamina D o analoghi Gtt 1.5 mg/10 ml DIDROGYL Calcifediolo Gtt 0.1% ATITEN Diidrotachisterolo Gtt 2 μg/ml Cps 0.25 μg Gtt 2 μg/ml Cps 1 μg Cps 0.25 μg Cps 1 μg Cps 0.25 μg DEDIOL DISEON DISERINA Alfacalcidolo Cps 0.25 μg e 0.50 μg Fl e.v., 1-2 μg Fl e.v., 1 μg ROCALTROL DIFIX CALCITRIOLO TEVA CALCITRIOLO JET CALCITRIOLO PH&T CALCIJEX Calcitriolo Soluzione i.m. o p.o. 400.000 UI/1.5 ml Soluzione i.m. o p.o. 400.000 UI/2 ml o 600.000 UI/2 ml OSTELIN 800 VITAMINA D2 SALF Ergocalciferolo Gtt os 10.000 UI/ml Soluzione i.m. o p.o. 100.000 UI/ml Soluzione i.m. o p.o. 300.000 UI/ml DIBASE Colecalciferolo Forma farmaceutica Nome Commerciale Nome Farmacologico

Terapia della carenza di Vitamina D Somministrazione giornaliera( 800-1000 U.I/die= 3-4 gocce die, fino a 2000 U.I./die nei casi di grave carenza=8 gocce die) o settimanale( 20-25 gocce), o mensile(25.000 u.i), o ogni 4-6 mesi(100.000 U.I per os o i.m), o 300.000 U.I. i.m all’anno. In caso di grave deficit iniziare con 50.000 U.I una volta alla settimana per 8 settimane o 300.000 im ogni tre mesi,per rifornire i depositi per poi passare alla dose di mantenimento. Calcidiolo in caso di malattie epatiche Calcitriolo in caso di insufficienza renale.

Carenza di Vitamina D Intake di 100-200 U.I. e livelli di 25(OH)D sopra i 20-25 nmol/L, sono sufficienti ad evitare l’osteomalacia ma non l’iperparatiroidismo secondario , la perdita di massa ossea e l’osteomalacia subclinica. anni 1 2 5 10 20 Vit D ng/ml 20 15 10 5 0

Osso e deficit di Vitamina D Per valori di 25 OH-Vitamina D inferiori a 30 diminuisce significativamente l’assorbimento intestinale di calcio. Aumentano i livelli di PTH. Vengono attivati gli osteoblasti che stimolano la trasformazione dei preosteoclasti in osteoclasti maturi. Gli osteoclasti dissolvono la matrice collagenica mineralizzata, causando osteopenia e osteoporosi ed aumentando il rischio di fratture

Ipovitaminosi D:dimensioni del problema Dal 40 al 100% degli anziani non ospedalizzati hanno deficit di Vitamina D Più del 50% delle donne in postmenopausa che prendono farmaci per l’osteoporosi, hanno livelli di Vitamina D inferiori a 30 ng/ml

Da osteoporosi ad osteomalacia 25 OH Vit D3 inferiore a 20 ng/ml: iperparatiroidismo secondario, 25 OH Vit. D si trasforma in 1-25(OH)2 Vit. D, fosfaturia con ipofosfatemia, ridotto prodotto calcio-fosforo, ridotta mineralizzazione della matrice osteoide= osteomalacia

S T A T U S V I T A M I N I C O I T A L I A Adami et al J Bone 2009 Isaia et al Osteoporos int 2003 Isaia et al Osteoporos int 2003

Controindicazioni alla supplementazione di calcio Iperparatiroidismo Granulomatosi croniche Ipercalciurie idiopatiche Cautela nell’IRC e concomitante uso di tiazidici

N Engl J Med 2007;357:266-81. Children and young adults are also potentially at high risk for vitamin D deficiency. For example, 52% of Hispanic and black adolescents in a study in Boston and 48% of white preadolescent girls in a study in Maine had 25-hydroxyvitamin D levels below 20 ng per milliliter.

DIMENSIONI DEL PROBLEMA 1258 soggetti con età media di 86 anni residenti in “case di cura” 7 % soggetti affetti da ipocalcemia. 34.3% soggetti con ipoalbuminemia (<4.0 g/dl). 63% soggetti con ipovitaminosi D. 62% soggetti affetti da IRC stadio > III

Concentrazioni di vitamina D 3 in risposta all’esposizione di tutto il corpo ad UV (minima dose che provoca eritema) La sintesi cutanea di vitamina D3 con l’irradiazione solare nell’anziano è meno efficiente per riduzione della Pre-D nell’epidermide Holick et al. Lancet;2:1104–1105,1989.

Prevalence of Severe Hypovitaminosis D in Patients With Persistent, non specific Muscoloskeletal pain “ Il 93% delle persone tra i 10 e i 65 anni giunti al P.S. per dolori muscolari e ossei avevano deficit di Vitamina D” GREGORY A. PLOTNIKOFF, MD, MTS, AND JOANNA M. QUIGLEY, BA Mayo Clin Proc . 2003;78:1463-1470

Livelli Sierici di 25(OH)D in 700 Donne Anziane* in Italia° 25(OH)D (ng/ml) % delle donne Isaia G et al, Osteoporos Int 2003 * 60-80 anni ° 43 centri

Prevalenza di ipovitaminosi D negli anziani Prevalenza % di insufficienza di vit D Adattata da Rossini M, It. J. Miner. Electrol Metab., 1990 ;4:13-17 Insufficienza < 25 nmol/L

Necessarie maggiori concentrazioni di PTH per controllare la calcemia; Maggior effetto catabolico del PTH sull’osso; Ridotta capacità intestinale ad assorbire calcio; Ridotta produzione di Vit. D (cute e rene); Ridotta risposta all’azione della vit. D; Riduzione della “sensazione di sete”. ALTERAZIONI PARAFISIOLOGICHE DEL METABOLISMO DEL CA ++ NELL’ANZIANO Bushinsky et Lancet 1998;352:306-11. Strewler GJ. N Engl J Med 2000;342:177-85.

Problemi Dove si forma la vit D2?(vegetali) Sue azioni dirette sull’osso Perchè Grecia Italia hanno molta carenza di D e Finlandia Norvegia no? Solo perché hanno aggiunta nei cibi di D? OBESITà IPOVIT D perché Muscoli e vit D Ipertiroidismo e deficit vit D

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