2. PRINSIP STEADY STATE
Steady state (SS) atau kondisi tunak adalah
suatu keadaan yang mana tidak terjadi
perubahan jumlah atau konsentrasi obat di
dalam tubuh dengan bertambahnya waktu.
Bila kecepatan masuknya (input rate) obat ke
dalam tubuh adalah konstan (order nol)
sedangkan kecepatan eliminasi (output rate)
adalah eksponensial, maka obat akan
terakumulasi sampai kondisi tunak dicapai.
Dengan demikian steady state dapat
dipertahankan apabila kecepatan infus
dipertahankan.
3. . FAKTOR-FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI STEADYSTATE
R k
………………………….. SS: R = k A
A
t
Gambar 4.1. Plot jumlah obat di dalam tubuh versus t
R = Kecepatan pemberian infus
A = Jumlah obat dalam tubuh dalam waktu t
K = Konstanta kecepatan eliminasi untuk reaksi order pertama
4. Selama infus diberikan, kecepatan perubahan jumlah obat di
dalam tubuh dengan pertambahan waktu (dA/dt) adalah selisih
antara kecepatan pemberian dengan kecepatan eliminasi, maka:
dA
= Kecepatan pemberian infus - kecepatan eliminasi
dt
dA
= R– kA....................................................................(1)
dt
Pada kondisi tunak (steady state) tidak ada perubahan jumlah
obat di dalam tubuh dengan adanya pertambahan waktu atau:
dA
= 0
dt
5. Maka:
R = k Ass
Atau jumlah obat pada steady state (Ass) dapat dituliskan sebagai
berikut:
Ass =
R ............................................................................
(2)
k
Dari persamaan (2), jelaslah bahwa jumlah obat pada steady state:
Berbanding lurus dengan kecepatan pemberian infus
Berbanding terbalik dengan konstanta kecepatan eliminasi
Persamaan (2) dapat ditulis sebagai berikut:
Css V =
R
Atau Css =
R
k kV
Css =
R............................................................................
(3)
Cl
6. Dari persamaan (3) dapat diambil kesimpulan bahwa:
semua obat yang diinfuskan dengan kecepatan yang sama
dan mempunyai clearance yang sama, akan mencapai
steady state yangsama
peninggian kecepatan infus dengan faktor X akan
menghasilkan peninggian konsentrasi Steady State
dengan faktor yang sama
7. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
KONSENTRASI OBAT SELAMA INFUS
DIBERIKAN
Dari persamaan (1) diketahui bahwa:
dA
= R – kA
dt
A =
R
(1- e-kt
)… ..............................................................(4)
k
A = Jumlah obat di dalam tubuh selama pemberian infus
Mengingat bahwa jumlah (A) adalah hasil kali antara volume (V)
dengan konsentrasi (C), maka:
VC =
R
(1 – e-kt
)
k
atau C =
R
(1 – e-kt
); Css =
R
kV kV
Maka akan diperoleh persamaan (4):
C = Css (1 – e-kt
)….......................................................... (4)
8. Konsentrasi obat selama infus diberikan:
Berbanding lurus dengan kecepatan pemberian
infus
Berbanding terbalik dengan konstanta kecepatan
eliminasi
Berbanding terbalik dengan volume distribusi
9. 4.4. Waktu yang Dibutuhkan untuk Mencapai Steady State
Misalkan n adalah jumlah waktu paruh yang dilalui setelah infus
diberikan, maka: n =
t
atau t = n t ½; k =
t1/ 2
0,693
t1/ 2
Bila nilai k dan t disubtitusikan ke dalam persamaan (4), maka
akan diperoleh:
C = Css [1 – e-0,693/ t
½
. n t
½ ]
C = Css ( 1 – e -0,693 n
) = Css (1 – ( ½ ) n
)
10. Fraksi steady state dapat dihitung dengan persamaan (5):
C/Css = 1 – (1/2)n ............................................................... (5)
Bila n = 1:
Bila n = 2:
Bila n = 3:
C
= 1 – (1/2) = 0,50
Css
C
= 1 – (1/2)2
= 0,75
Css
C
= 1 – (1/2)3
= 0,88
Css
Bila n = 3.3:
C
= 1 – (1/2)3.3
= 0,90
Css
Praktisnya, steady state dianggap dicapai dalam waktu 3.3 t ½
setelah obat diberikan atau 90 % SS.
Dari persamaan (5):
C
= 1 – (1/2)n
Css
11. Dengan demikian waktu yang dibutuhkan untuk mencapai
steady state (SS):
Hanya tergantung kepada t1/2
Tidak tergantung kepada dosis atau kecepatan pemberian
infus
Semakin singkat waktu paruh obat semakin cepat steady state
dicapai.
12. KOMBINASI INTRAVENA BOLUS
DAN INFUS
Seperti telah diuraikan pada bagian 4.4 bahwa steady state hanya
ditentukan oleh waktu paruh obat. Semakin panjang waktu paruh
obat, maka semakin lama waktu yang diperlukan agar dicapai
steady state. Dengan demikian, obat yang mempunyai waktu
paruh panjang tidak praktis apabila hanya diberikan secara infus
kecepatan konstan saja, karena membutuhkan waktu yang lama
sampai diperoleh efek pengobatan. Kombinasi pemberian
intravena bolus dengan infus kecepatan konstan seperti tertera
pada Gambar
4.2 sering dilakukan agar efek pengobatan segera diperoleh dan
dipertahankan.
13. Gambar
4.2 sering dilakukan agar efek pengobatan segera diperoleh dan
dipertahankan.
Infus
C
intavena
Gambar 4.2. Plot konsentrasi versus waktu untuk rute
infus dan intravena
Dalam hal ini, pemberian intravena bolus berperan sebagai dosis
14. Dalam hal ini, pemberian intravena bolus berperan sebagai dosis
muatan (loading dose, LD), sedangkan pemberian infus
kecepatan konstan berperan sebagai dosis pertahanan
(maintenance dose, MD).
Dosis muatan dihitung dengan menggunakan
rumus: LD = Css.V
Dosis pertahanan dihitung dengan menggunakan
rumus: MD = Cl.Css
15. KONSENTRASI OBAT DI DALAM
PLASMA SETELAH INFUS DIHENTIKAN
Profil konsentrasi obat di dalam plasma setelah infus dihentikan
adalah sama dengan profil konsentrasi obat setelah diberikan
secara intravena seperti tertera pada Gambar 4.3.
………………………… Css
C
Setelah
infus dihentikan
Jumlah t ½
Gambar 4.3. Plot konsentrasi versus jumlah t
½ setelah infus dihentikan
16. C = Konsentrasi obat di dalam plasma
Selama infus diberikan, maka:
C = Css (1 – e –kt
)
Setelah infus dihentikan, maka:
C = Css e –kt .......................................................... (6)
17. ESTIMASI PARAMETER
FARMAKOKINETIKA
Parameter farmakokinetika dapat dianalisis berdasarkan kepada
persamaan (4):
C = Css ( 1 – e –
kt
) C = Css - Css
e –kt
In ( Css - C) = In Css – kt… ..............................(7)
Persamaan (7) merupakan persamaan linier, bila ln (Css - C)
diplot terhadap waktu (t), maka akan diperoleh garis lurus seperti
tertera pada Gambar 4.4.
…………………………. Intercept = Css
Ln (Css – C) …………… Slope = -k
t
Gambar 4.4. Plot ln (Css - C) versus t
18. K = Slope dari ln (Css – C) versus t
t 1/2 =
Cl T =
0,693
k
R
R = ClT . Css
Css
V =
Cl
k
20. CONTOH
1. 5 Fluorouracil mempunyai t1/2 = 7,5 menit. Kapan dicapai
konsentrasi tunak (Css)?
Jawab:
Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi tunak
adalah 3,3 t1/2 = 3,3 x 7,5 menit = 25 menit.
2. Phenobarbital mempunyai t1/2 = 5 hari. Kapan dicapai
konsentrasi tunak (Css)?
Jawab:
Konsentrasi tunak dicapai setelah 3,3 x 5 hari = 16,5 hari
21. 1. Hitunglah loading dose dan maintenance dose theophylline
yang dibutuhkan untuk memperoleh dan mempertahankan
konsentrasi di dalam darah sebesar 10 mcg/ml. Diketahui
volume distribusi (V) = 0,5 1iter/kg ; t1/2 = 8 jam.
Jawab:
Loading dose = Css V
= 10 mcg/ml x 0,5 1iter/kg = 5 mg/kg
K =
0,693
=
t1/ 2
0,69 3
8 jam
= 0,087 jam -1
Cl = kV = 0,087 jam-1
x 0,5 1iter/kg = 0,04 1iter/kg jam
Maintenance dose = Cl . Css
= 0,04 1iter/kg jam x 10 mg/liter
= 0,4 mg/kg jam
22. 1. Pada pasien dengan kebiasaan merokok, clearance theophylline
biasanya meningkat sampai 1.5 – 2 kali dibandingkan dengan
pasien yang bukan perokok, karena nicotine yang terdapat
dalam rokok menginduksi kerja enzim cytochrome P450
sehingga mempercepat metabolisme obat. Apakah penyesuaian
dosis dibutuhkan untuk pasien tersebut?
Jawab:
Dosis untuk pasien dengan kebiasaan merokok perlu disesuaikan.
Kecepatan pemberian infuse untuk pasien perokok tersebut
adalah 1,5 x 0,4 mg/kg jam sampai 2 x 0,4 mg/kg jam atau
0,6 mg/kg jam sampai 0,8 mg/kg jam.
23. 1 . Suatu obat diberikan secara infus dengan kecepatan konstan
(R = 300 mcg/menit) selama 60 menit. Hubungan antara
konsentrasi obat dan waktu adalah seperti tertera pada Tabel
4.1.
Tabel 4.1. Hubungan antara konsentrasi dan waktu setelah obat
diinfuskan
Waktu
(menit)
Konsentrasi
Dalam Plasma
( mcg / 100 ml )
(CSS – C)
10
20
30
40
50
60
23
35
42
48
50
51.8
28.8
16.8
9.8
3.8
1.8
0
Konsentrasi steady state (Css) dicapai pada akhir pemberian
infus.
a. Hitunglah k dan V
b . Berapa konsentrasi obat setelah 20 menit infus dihentikan ?
c. Jika kecepatan infus 600 mcg / menit, berapa konsentrasi
obat setelah
20, 40 dan 60 menit infuse diberikan?
d . Berapa dosis muatan yang dibutuhkan untuk memperoleh
70 mcg / 100 ml dengan segera dan berapa kecepatan pemberiaan
infus untuk mempertahankan konsentrasi ini?
24. Jawab:
a. R = 300 mcg / menit, CSS = 51,8 mcg / ml
Dari grafik diperoleh t1/2 = 10 menit
k = 0 ,6 9 3
t1 / 2
0 ,6 9 3
1 0 m enit
0 ,0 6 9 3 m e n it -1
R = CSS x Cl Cl =
= 579 ml/menit
3 0 0 m c g / m e n it
5 1 ,8 m c g /1 0 0 m l
V =
C l
5 7 9 m l / m e n it 8 3 5 4 ,9 8 m l 8 ,4 lite r
k 0 ,0 6 9 3 m e n it-1
a . C = CSS . e-kt
C20 = 51,8 mcg / 100 ml x e- 0,693 x 20 menit
= 0,518 mcg / ml x e-1,386
= 0,518 mcg / ml
e – 1,386
C20 =
C20 =
0,518mcg / ml
3,9988
= 0,1295 mcg/ml
Jika
25. a. Jika kecepatan pemberian infus (R) = 600 mcg / menit
maka konsentrasi obat dalam plasma akan menjadi
600/300 (dua kali lipat). Jadi:
Konsentrasi setelah 20 menit obat diinfuskan adalah 70
mcg / 100 ml
Konsentrasi setelah 40 menit obat diinfuskan adalah 96
mcg / 100 ml.
Konsentrasi setelah 60 menit obat diinfuskan adalah
103.6 mcg / 100 ml.
d. Dosis muatan yang dibutuhkan untuk memperoleh
konsentrasi 0.70 mcg / ml dengan segera = CSS x V
= 0,70 mcg / ml x 8355 ml
= 5848,5 mcg
= 5,85 mg.
Dosis pertahanan:
R = Cl x Css = 579 ml / menit x 0,70 mcg / ml = 405,3
mcg / menit.
![4.4. Waktu yang Dibutuhkan untuk Mencapai Steady State
Misalkan n adalah jumlah waktu paruh yang dilalui setelah infus
diberikan, maka: n =
t
atau t = n t ½; k =
t1/ 2
0,693
t1/ 2
Bila nilai k dan t disubtitusikan ke dalam persamaan (4), maka
akan diperoleh:
C = Css [1 – e-0,693/ t
½
. n t
½ ]
C = Css ( 1 – e -0,693 n
) = Css (1 – ( ½ ) n
)](https://image.slidesharecdn.com/pemberianinfus1-250407144242-0c96c20b/85/semoga-ini-bisa-dihapus-harus-bisa-inimah-9-320.jpg)
