Spina Ada. Le osteoporosi secondarie. ASMaD 2011

Le osteoporosi secondarie Dott.ssa Ada Spina Ospedale Sandro Pertini U.O.C. I Medicina Direttore Dott. M. Concezzi

Osteoporosi secondarie Malattie Endocrine Cushing Ipertiroidismo Ipogonadismo Iperprolattinemia Iperparatiroidismo Diabete Acromegalia Farmaci Cortisonici Ormoni tiroidei Analoghi GnRH Antiestrogeni Anticonvulsivanti Eparina Metotrexate

Osteoporosi secondarie Malattie Ematologiche Linfoma Mieloma Anemie Mastocitosi Malattie del connettivo Osteogenesi imperfetta S. Di Marfan S. Di Ehlers Danlos Varie Malassorbimenti Malattie epatobiliari Malnutrizione IRC Artrite reumatoide Immobilizzazione Trapianto organo

Diagnosi di osteoporosi L’indagine densitometrica consente oggi di misurare in modo abbastanza accurato e preciso la massa ossea e rimane il miglior predittore del rischio di fratture osteoporotiche. La Densitometria Ossea è oggi eseguita quasi esclusivamente con la tecnica a doppio raggio X (DXA)

Indici di normalità ed osteoporosi 1 . La BMD normale è definita come un T-score compreso fra +2,5 e –1,0 (la BMD del paziente è cioè fra 2,5 deviazioni standard (DS) sopra la media di un giovane adulto e 1 DS sotto la media di un giovane adulto) 2. L’osteopenia (bassa BMD) è associata ad un T-score compreso tra –1,0 e –2,5 DS. 3. L’osteoporosi è caratterizzata da un T-score inferiore a –2,5 DS.

Quando sospettare una osteoporosi secondaria Diagnosi di osteoporosi nel sesso maschile Diagnosi di osteoporosi in giovane età Osteoporosi rapidamente ingravescente Fratture da fragilità ricorrenti o in sede atipica

Indagini di laboratorio Diagnosi differenziale con altre forme di malattie simili all’osteoporosi. Diagnosi differenziale con forme secondarie di osteoporosi Emocromo VES Protidogramma Calcemia, fosfatemia Fosfatasi alcalina totale Creatininemia Calciuria delle 24 ore

Indagini di laboratorio Indagini di secondo livello Calcio ionizzato PTH sierico TSH 25 OH Vit D sierica Cortisoluria 24 ore Testosterone libero Ab antitransglutaminasi Immunofissazione sierica ed urinaria

Osteoporosi da glucorticoidi Forma più frequente e comune di osteoporosi secondaria Incidenza del 30-50% indipendentemente da sesso ed età Effetto dose-dipendente Aumento del rischio fratturativo già dopo 3 mesi di terapia Riduzione drastica del rischio fratturativo alla sospensione dei farmaci

Effetti collaterali più comuni della terapia con GC Osteoporosi e Fratture 30-50 Osteonecrosi <3 Miopatia rare Cardiovascolari (ipertensione, edema, aterosclerosi, lipidi) 20 Dermatologici (assottigliamento cute, acne, irsutismo, strie) 5 Gastrointestinali (gastrite, ulcere, sanguinamento GI) no FANS concomitanti 1.1 – 1.8 si FANS concomitanti 4 – 12 Infezioni (germi comuni e non) rare Metabolismo del glucosio 1.8 - 7 Insufficienza HPA (favorita dalle dosi refratte) dose- e durata -specifica Neuropsichiatrici (insonnia, depressione, turbe della memoria, psicosi) rare Oftalmologici (cataratta posteriore subcapsulare e corticale, glaucoma) rare Prevalenza (%) RR Bijlsma JWJ et al , Rheum Dis Clin N Am 2005

GC Effetti diretti dei GCs sulle cellule ossee Osteoclasti Osteoblasti Osteociti Reclutamento cellule Differenziazione  Apoptosi  Proliferazione  Differenziazione  Apoptosi  Osteocalcina  Osteoprotegerina  Apoptosi Aumentato rissorbimento osseo Ridotta formazione ossea Ridotta riparazione dei microdanni ossei - + +

I GC riducono la massa ossea in 2 fasi: fase precoce rapida (dopo 7-10 giorni), per eccessivo riassorbimento  apoptosi osteoclasti (  RANKL,  OPG) fase tardiva, più lenta ma continua, per inadeguata formazione  apoptosi osteoblasti/osteociti (  Wnt/  -catenina ) GC e Massa Ossea

Rapido aumento del rischio di fratture ventebrali nell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi Tasso relativo di frattiure veretebrali % 0 1 2 3 4 5 6 7 1 anno prima 0 to 3 3 to 6 6 to 9 9 to 12 <2.5mg die 2.5-7.5mg die >7.5mg die Mesi van Staa et al. Osteoporosis Int 13:777-87,2002

Rischio relativo di Fx vertebrali e dell’anca in 244235 pazienti trattati con corticosteroidi Fx anca Fx vertebrali 6 4 2 0 Rischio relativo 2.5 mg 2.5–7.5 mg > 7.5 mg dose di prednisone/die Van Staa JBMR: 2000

GIO - Caratteristiche Non esiste un valore “soglia” di sicurezza per gli effetti dei GC sullo scheletro L’osso trabecolare è quello prevalentemente colpito La perdita ossea (5-15%) inizia precocemente (primi 6-12 mesi) e perdura per tutta la durata dell’assunzione dei GC Il rischio di frattura che nel sito vertebrale è all’incirca 3, aumenta subito dopo aver iniziato l’assunzione dei GC Le fratture si verificano per valori di BMD più elevati di quelli dell’OP postmenopausale

Quando intervenire Età >50 anni a prescindere dai valori densitometrici, per dosi prednisone equivalenti> 5 mg/die Valutazione attenta anche dei soggetti più giovani in trattamento continuo con corticosteroidi Supplementazione di calcio (1 gr/die) e Vit D (800-1000 UI) in grado di prevenire la perdita di densità minerale

Terapia della GIO I scelta: bisfosfonati: alendronato e risedronato Teriparatide 20 mcg/die per 6 mesi (più efficace vs alendronato in termini di variazioni densitometriche ed incidenza nuove fratture) Ranelato di stronzio:vs risedronato incrementa la BMD a 12 e 24 mesi. Nessuna differenza significativa in termini di incidenza di nuove fratture

Alendronato e GIO Su 234 pazienti dopo 1 anno di terapia con Alendronato Riduzione della fosfatasi alcalina del 25% Riduzione del rischio di frattura vertebrale del 30%

E’ stato calcolato che in Italia gli anziani hanno un introito medio alimentare di calcio inferiore di circa il 37% rispetto all’ADR (Approccio Dietetico Raccomandato, pari a 1500 mg./die) Isaia G. Osteoporosis Int 2000; 11 (Supp 2):149 VITAMINA D Una ipovitaminosi D è presente in molti anziani, in particolare nei mesi invernali e in quelli ospedalizzati o ricoverati nei reparti di lungodegenza.¹ L’ipovitaminosi D è prevalente nei paesi del Sud Europa rispetto ai paesi Scandinavi, dove è frequente l’integrazione alimentare con vitamina D.² 1 Romagnoli E. British J. Nutr. 19 2 Van der Wielen RPJ. Lancet 1995

IL CONCETTO DI NORMALITA’ DELLA 25-OH-VITAMINA D • > 30 ng/ml (70-90 nmol/l)= Normale • 12-30 ng/ml (40-70 nmol/l)= Insufficiente • 5-12 ng/ml (20-40 nmol/l)= Deficit-carenza • < 5 ng/ml (< 20 nmol/l)= Severa carenza

attività osteoclasti formazione osteoclasti apoptosi osteoclasti apoptosi osteoblasti attività e proliferazione osteoblasti B : stato di carenza estrogenica . L’importante effetto di risparmio osseo determinato dagli estrogeni avviene attraverso la modulazione della sopravvivenza delle cellule ossee e la riduzione della osteoclastogenesi citochino-mediata. In assenza di estrogeni, il pool delle cellule T che produce TNF è espanso attraverso un meccanismo che coinvolge la riduzione di TGF-β. Inoltre si ha l’aumento della quantità di IL-1 prodotta dai monociti. Il TNF stimola la produzione sia di M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) che di RANKL e agisce sui precursori degli osteoclasti, attivati da RANKL, aumentando il numero degli osteoclasti. RANKL and IL-1, inoltre, aumentano la sopravvivenza degli osteoclasti inibendone l’apoptosi. Ne risulta che, nella carenza estrogenica, il numero di unità funzionali multicellulari nell’osso è sostanzialmente aumentato. Questo modello è basato principalmente su studi condotti in animali ovariectomizzati. Sambrook P et al, Lancet 2006

Deficit estrogenico  Riassorbimento osseo  Neoformazione ossea Sottrazione degli osteoclasti al controllo inibitorio degli estrogeni  IL-6,  IL-1?,  TNF? Maggiore sensibilità dell’osso al PTH  Fattori di crescita TGF- β , etc Bilancio calcico negativo

Osteoporosi da ipogonadismo femminile disgenesia gonadica Compromissione picco di massa ossea per mineralizzazione inappropriata alla pubertà. La BMD può aumentare col trattamento sostitutivo ma non ai valori di normalità. IperPRL: BMD minore rispetto ai soggetti di controllo con relazione inversa tra durata iperPRL e valori densitometrici.

Ipogonadismo femminile Anoressia nervosa: possono sviluppare osteoporosi tanto maggiormente se l’anoressia è insorta nell’adolescenza, con prevalemte compromissione osso trabecolare. Diversi sono i meccanismi coinvolti (carenza estrogenica, iperPTH secondario a malnutrizione, eccessivo ipercortisolismo endogeno,, bassi livelli di IGF1)

Osteoporosi da farmaci Inibitori delle aromatasi (enzima finale della via di conversione degli androgeni surrenalici in estrogeni periferici) accelerano perdita di massa ossea in entrambi i sessi . Inibitori del GnRH: O sopprimono la produzione di Es perdita di circa il 6% annuo della BMD recupero BMD alla sospensione O riduzione della BMD del 2-5% annuo a livello di anca e colonna lombare (rischio di frattura del 40%)

Ipogonadismo maschile 20% dei pazienti con fratture sintomatiche vertebrali e 50%di uomini anziani con fratture di femore. In età prepubere è carente la neoapposizione ossea periostale ed endostale. Nell’adulto aumenta il rischio di frattura in sedi appendicolari ed assiali. In età adulta la carenza, ad esempio da blocco androgenico, determina un aumentato rischio di fratture

L’osteoporosi maschile è una condizione chiaramente sottovalutata nella pratica clinica Tra 1654 pazienti (età >50 anni) ricoverati in ospedale per frattura da caduta: circa il 50% frattura di anca, ad 1 anno di distanza Solo il 5% degli uomini hanno ricevuto una prescrizione di farmaci per l’osteoporosi Osteoporosi Intern 2004

Osteoporosi maschile Terapia con corticosteroidi Ipogonadismo machile Deficit di vitamina D Terapie anticonvulsivanti Abuso di alcolici Malattie infiammatorie intestinali

Osteoporosi maschile Controllo della BMD nei soggetti con un fattore di rischio maggiore Controllo della BMD dopo i 60 anni in presenza di almeno 2 fattori di rischio minori. I fattori di rischio sono gli stessi delle donne: presenza di fratture da fragilità, storia familiare di frattura osteoporotica, trapia cortisonica cronica) Cut-off diagnostico densitometrico T score <-2.5 DS Efficacia antifratturativa provata per bisfosfonati e teriparatide Garantire sempre adeguato apporto di calcio e vit d

Osteoporosi da iperPTH IperPTH primario: da adenoma da iperplasia delle paratiroidi Incidenza 21 nuovi casi/anno/100.000 IperPTH secondario: da ipocalcemia cronica in corso di malattie gastrointestinali e renali croniche IperPTH terziario: in corso di trapianto d’organo

Azioni biologiche del PTH Riduce l’escrezione di calcio urinario. Aumenta il riassorbimento del calcio dall’osso. Aumenta l’escrezione di fosfati urinari. Stimola la attivazione della vitamina D a livello renale. La vitamina D attiva promuove l’assorbimento di calcio alimentare dall’intestino.

Manifestazioni cliniche Nefrolitiasi , nefrocalcinosi e osteite fibroso-cistica <10% dei casi Ridotta mineralizzazione ossea a livello dell’osso corticale senza impegno dell’osso trabecolare Rischio di frattura non dimostrato nelle forme lievi di IperPTH mentre aumentato nelle forme severe Rapido miglioramento del trofismo osseo dopo trattamento chirurgico dell’IperPTH primario

Criteri di intervento chirurgico Marcata ipercalcemia ed ipercalciuria (>400 mg/24 ore) Marcata riduzione del BMD in qualsiasi sito (T score <-2.5) Età <50 anni Episodio di ipercalcemia acuta Osteite fibroso-cistica, nefrocalcinosi

Ost secondaria ad ipertiroidismo Nell’ adulto l’eccesso di OT (endogeno o esogeno) prevalentemente l’attività ostoclastica la frequenza di attivazione delle unità di rimodellamento con accorciamento del ciclo di neoformazione Incompleta ricostituzione del tessuto osseo per ogni ciclo di rimodellamento

Osteoporosi sec ad ipertiroidismo In età premenopausale la BMD si riduce del 10% In età postmenopausale si riduce del 30% Frattura prevalentemente femorale Parziale reversibilità con il raggiungimento dell’eutiroidismo Trattamento integrato con antitiroidei di sintesi e bifosfonati in età postmenopausale In età premenopausale L-T4 alla dose minima soppressiva nel cancro tiroideo non è associato a riduzione massa ossea, mentre lo è in età postmenopausale. LT4 a dosi sostitutive non ha effetto sul rimodellamento .

Diabete mellito I tipo Deficit insulinico e di IGF1 inibiscono la fase anabolica del ciclo di modellamento ridotta neoformazione ossea Patogenesi multifattoriale (basso peso, perdite renali di calcio per diuresi osmotica, iperPTH sec a perdita renale di calcio) Effetto sull’osso: tanto maggiore quanto più precoce l’insorgenza del diabete Corretto trattamento insulinico e controllo metabolico possono correggere la fase anabolica normalizzando i marcatori di rimodellamento

Osteoporosi da farmaci . Fenilidantoina, fenobarbitale, carbamazepina : catabolismo della Vit.D assorbimento intestinale calcio iper PTH secondario inibiscono la differenziazione degli osteoblasti L’ eparina a dosi elevate e per uso continuo si associa ad osteoporosi. Questo effetto manca con l’uso di EBPM. Gli inbitori re-uptake serotonina sono sotto osservazione per il potenziale rischio osteoporotico data la presenza dei recettori per SER sugli osteoblasti

Osteoporosi da farmaci Metotrexate Nell’uomo non ha effetto citotossico diretto sulle cellule ossee ma stimola indirettamente la formazione osteoclastica attraverso la modulazione del sistema RANKL/OPG. Può indurre un’osteopatia,reversibile alla sospensione del farmaco, quando usata ad alte dosi. Le dosi usate in reumatologia invece,non sono correlate a perdita di massa ossea.

Malattie gastrointestinali e osteoporosi Ridotto assorbimento intestinale di calcio e vit D Perdita fecale di calcio e calcidiolo Ipocalcemia cronica iperPTH

Malattia infiammatoria intestinale (RCU e M. di Crohn) Prevalenza di osteoporosi: 2-30% Fratture femorali (più frequenti) Ruolo patogenetico del processo infiammatorio (aumento del valori di citochine infiammatorie che hanno attività di controllo sul sistema RankL/OPG) Assunzione cronica contemporanea di corticosteroidi

Nuovo osso cellule T Osteoclasti Osteoblasti Osteoclasti Inibitori Osteoimmunologia le cellule T regolano l’ Osteoclastogenesi GM-CSF IFN-  , IFN-  IL-4, IL-10, IL-13 OCIL, CD69, Wnts RANKL TNF-  M-CSF IL-7 (IL-6) (IL-15) (IL-17) Attivatori

Segnale Rank/OPG RANKL è una citochina appartenente alla famiglia dei TNF-legandi, che stimolerebbe la produzione degli osteoclasti attraverso il legame con il suo recettore Rank. Osteoprotegerina (OPG) è una glicoproteina solubile appartenente alla famiglia dei recettori per il TNF, che funziona da recettore ”trappola” con elevata affinità per il RANKL, a cui si lega, impedendo il legame RANKL/RANK.

Malattia infiammatoria intestinale Linee guida dell’American College of Gastroenterology raccomandano Screening con DXA in base ai seguenti criteri: Trattamento contemporaneo con corticosteroidi Età postmenopausale Storia di assunzione di corticosteroidi >3 mesi Storia di fratture atraumatiche Età> 60 anni

Altre malattie gastroenteriche Bypass digiuno-ileale : difetto di neoformazione ossea da malassorbimento di calcio e vit D (correlabile all’estensione del tratto di ileo bypassato) Celiachia : è considerata un fattore di rischio per osteoporosi. ridotto assorbimento di calcio e vit D presenza di infiammazione cronica intestinale Cirrosi biliare primitiva

Ost e malattie reumatiche Impatto negativo di alcune malattie reumatologiche indipendentemente dall’assunzione cronica di corticosteroidi. Processo infiammatorio (quindi attività di malattia)implicato nell’alterazione dell’omeostasi scheletrica. Osteoimmunologia. Importanza del sistema RankL/Opg Presenza di Rankl in Linfociti T e B attivati, stimolata da citochine infiammatorie a livello sistemico ed articolare.

Osteoporosi in trapianto d’organo Perdita di massa ossea massima nel primo anno dopo l’intervento Fratture scheletriche: 10% trapianto renale 30% trapianto fegato, cuore, polmoni Fattori di rischio: terapia immunosoppressiva e corticosteroidea DXA subito dopo l’intervento e poi a cadenza annuale Rx rachideo ogni anno

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